[發(fā)明專利]果膠－5－氟尿嘧啶結(jié)腸癌雙靶向前體藥物及制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710018991.6
• 申請日: 2007-11-02
• 公開（公告）號: CN101269087A
• 公開（公告）日: 2008-09-24
• 發(fā)明（設計）人: 劉莉;梅其炳;白卉;孫陽;郭振軍;李宇華
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學
• 主分類號: A61K31/732
• 分類號: A61K31/732;A61K31/7072;A61K47/48;A61P35/00;C08B37/06
• 代理公司: 西安慈源有限責任專利事務所
• 代理人: 鮑燕平;潘憲曾

1、果膠-5-氟尿嘧啶結(jié)腸癌雙靶向前體藥物，其特征是：果膠6位羧基與5-FU的N1位直接或以不同橋連基連接得到的結(jié)腸癌雙靶向前藥，其化合物表達式如下所示：

2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的果膠-5-氟尿嘧啶結(jié)腸癌雙靶向前體藥物，其特征是：所述化合物是果膠-5-FU或果膠-R-5-FU，其中的R可用以下官能團替代：

R＝-CH₂-，-CO-，-COCH₂-，-CO(CH₂)_nCO-，其中n＝1、2、3、4。

3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的果膠-5-氟尿嘧啶結(jié)腸癌雙靶向前體藥物的制備方法，其特征是：所述的化合物中的果膠經(jīng)過果膠酶水解、甲醇皂化、水相酸堿水解、硼氫化鈉還原獲得低酯化、目標分子量的果膠。

4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的果膠-5-氟尿嘧啶結(jié)腸癌雙靶向前體藥物的制備方法，其特征是：所述的果膠目標分子量片斷的獲得是通過凝膠層析或分子量截流。

5、根據(jù)權(quán)利要求3所述的果膠-5-氟尿嘧啶結(jié)腸癌雙靶向前體藥物的制備方法，其特征是：所述的果膠同時作為結(jié)腸遞藥載體和結(jié)腸癌高表達的galectin-3的配體，呈現(xiàn)雙靶向作用。

6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的果膠-5-氟尿嘧啶結(jié)腸癌雙靶向前體藥物的制備方法，其特征是：所述的藥物化合物的合成方法是將5-FU衍生化與果膠中的羧基成酯或成酰胺或者將果膠羧基衍生化與5-FU的-NH₂成酰胺進行連接。

7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的果膠-5-氟尿嘧啶結(jié)腸癌雙靶向前體藥物的制備方法，其特征是：所述的化合物合成方法是將5-FU直接與果膠的6位羧基成酰胺，或?qū)⒐z的6位羧基衍生化與5-FU成酰胺或成酯，或?qū)?-FU衍生化與果膠的6位羧基成酯或成酰胺進行連接；所述的成酯是通過酰氯法或者DCC法進行的，成酰胺是通過酰氯的氨解得到的。

8、根據(jù)權(quán)利要求1所述的果膠-5-氟尿嘧啶結(jié)腸癌雙靶向前體藥物的制備方法，其特征是：所述的果膠經(jīng)過果膠酶pH＝4-5水解或者通過甲醇皂化1N?NaOH，24小時，或者通過堿pH＝9-10與酸pH＝3-5水解，或者通過硼氫化鈉還原，通過HPLC檢測酯化度，使酯化度小于20％，醇沉、透析，獲得目的分子量的含有半乳糖醛酸的果膠與5-FU直接連接或通過橋鍵連接。

9、根據(jù)權(quán)利要求1所述的果膠-5-氟尿嘧啶結(jié)腸癌雙靶向前體藥物的制備方法，其特征是：所述的化合物是將15g果膠加3N?NaOH的水溶液，37℃攪拌過夜，冷卻至室溫，乙醇沉淀，加入濃鹽酸調(diào)pH值為3，37℃攪拌過夜，調(diào)pH值至中性，減壓蒸除溶劑，濃縮混懸液加適量蒸餾水溶解，移至透析袋內(nèi)其截流分子量8000，以蒸餾水為透析外液，至透析內(nèi)液顏色不再變化為止，濃縮后冷凍干燥24h，得13.6g淺棕色粉末；HPLC檢測酯化度小于30％；稱取0.5g改性果膠溶于20mL?DMSO中，加DCC?0.25g和DAMP?15mg，再加入5-FU?0.5g，40℃攪拌24h，反應結(jié)束后，反應物傾入乙醇中，膠狀物析出，過濾，甲醇淋洗，真空干燥，得到如下產(chǎn)物；

10、根據(jù)權(quán)利要求1所述的果膠-5-氟尿嘧啶結(jié)腸癌雙靶向前體藥物的制備方法，其特征是：所述的化合物是將0.78g?5-FU加入5ml六甲基硅烷胺中，升溫至145℃，緩慢滴加三甲基氯硅烷，攪拌回流4h后，蒸出過量的六甲基硅烷胺，得無色透明2，4-二(三甲硅氧基)-5-氟尿嘧啶待用；將1.2g氨基丁酸加入二氯亞砜8ml；60℃攪拌回流3h后，減壓蒸出過量的二氯亞砜，得氨基丁酰氯，用無水乙腈8ml溶解后，在N₂保護下加入上述2，4-二(三甲硅氧基)-5-氟尿嘧啶中，并加入三乙胺1.68ml，75℃回流4h，減壓蒸去溶劑后，得淡棕色固體，甲苯重結(jié)晶兩次，得0.5g白色固體化合物(A)；0.5g白色固體化合物(A)溶于無水THF中，加入10％Pd-C，室溫攪拌常壓通氫24h后，過濾、減壓濃縮得0.36g白色固體化合物(B)；取0.5g改性果膠溶于20mL?DMSO中，加DCC?0.25g和DAMP?15mg，再加入白色固體化合物(B)1.8g，35℃攪拌48h，反應結(jié)束后，反應物傾入乙醇中，膠狀物析出，過濾，甲醇淋洗，真空干燥。