[發(fā)明專利]鹽酸阿夫唑嗪滲透泵型控釋制劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710012068.1
• 申請日: 2007-07-13
• 公開（公告）號: CN101095681A
• 公開（公告）日: 2008-01-02
• 發(fā)明（設計）人: 何仲貴;翟國松;王永軍
• 申請（專利權）人: 沈陽藥大制劑新技術有限公司
• 主分類號: A61K31/517
• 分類號: A61K31/517;A61K9/36;A61K47/26;A61K47/36;A61K47/38;A61P13/08
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司
• 代理人: 李宇彤

技術領域：

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及鹽酸阿夫唑嗪的新藥物劑型，確切地說是鹽酸阿夫唑嗪滲透泵型控釋制劑及其制備方法。

背景技術：

鹽酸阿夫唑嗪(Alfuzosin)，別名桑塔前列泰，是一種選擇性α1-受體阻滯劑。在生物體外的藥理研究已經證實，鹽酸阿夫唑嗪對于膀胱三角部、尿道及前列腺的α1-受體具有特異性，可降低尿道壓力，因而減少排尿阻力，治療良性前列腺增生。一項有5849例良性前列腺增生患者參加的為期12個月的前瞻性研究表明，接受阿夫唑嗪每日3次，每次2.5mg者，癥狀改善，生活質量提高。一項短期研究表明，每日兩次服用鹽酸阿夫唑嗪，每次5mg，患者最大尿流量增加，膀胱殘余尿量減少。國內徐雯宇等的研究結果也表明，每日服用鹽酸阿夫唑嗪緩釋片2次，每次5mg，對比其它藥物治療效果更佳且成本更低。中國專利95104072.3公開了鹽酸阿夫唑嗪的緩釋制劑，其形成的是一種在pH7以上溶解的包衣片，從而達到活性成分在結腸釋放。中國專利200380105088.3公開了含有阿夫唑嗪的緩釋組合物，主要包含阿夫唑嗪或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、對映體或它們的混合物以及一種或多種阻釋成分。中國專利200410042295.5公開了阿夫唑嗪鹽酸鹽受控釋放的片劑，其為雙層片或三層片，其工藝相對復雜。目前市場上阿夫唑嗪的制劑主要有阿夫唑嗪片，阿夫唑嗪緩釋片，現有的劑型已經遠遠不能適合臨床上的需要，開發(fā)一日一次的緩釋制劑符合醫(yī)療市場的需要。

最早的滲透泵制劑是1955年兩位澳大利亞學者發(fā)明的，用于牲畜胃腸給藥，稱為Rose-Nelson型滲透泵，70年代Theeuwes發(fā)明了有關滲透泵的基本理論，奠定了滲透泵制劑在控釋制劑中的特殊地位，并提出了初級單室滲透泵的概念及構造，簡化了滲透泵的結構，從而使之走向工業(yè)化生產和臨床，越來越多的滲透泵產品也相應出現。目前制成滲透泵制劑的藥物有沙丁胺醇、硝苯地平、格列吡嗪、地爾硫卓、多沙唑嗪、吲哚美辛等。由于滲透泵具有：可提供大劑量的藥物；可調節(jié)半透膜的性質、厚度、表面積和釋藥孔徑等，以取得所需的釋藥速率；釋藥與環(huán)境(如pH、攪拌、進食狀況等)無關，甚至與藥物的性質無關，體內外相關性良好，故可用體外釋藥數據預測體內釋藥情況；可用于調節(jié)血藥水平；可按不同速率同時控釋多種藥物；減少服藥次數，提高順應性；減少刺激和不良反應等優(yōu)點，因此使人們對其應用更為關注。

鹽酸阿夫唑嗪水溶性好，不容易控制釋藥速率，控制藥物長時間平穩(wěn)釋放是其主要難度，另一方面是產品批與批之間的差異大，不易進行工業(yè)化大生產。

發(fā)明內容：

本發(fā)明的目的是提供一種能在體內恒速釋放的鹽酸阿夫唑嗪滲透泵型控釋制劑及其制備方法。其由固體藥物與滲透壓活性物質、賦形劑制成的片芯，外包一層可以透水但不能透過藥物的不溶性薄膜的控釋包衣，在該衣膜上開有小孔。

本發(fā)明的目的可以通過以下措施來達到：

它由下述組分組成：

鹽酸阿夫唑嗪滲透泵控釋制劑，它由片芯、包衣膜、釋藥孔三部分組成，其片芯按重量百分比該制劑含有如下成分：鹽酸阿夫唑嗪0.5％～50％、促滲劑5％～80％、填充劑5～80％，潤滑劑0.2～3％、粘合劑0.01％～10％。

鹽酸阿夫唑嗪滲透泵控釋制劑的包衣膜組成為：按重量比計算，高分子材料為70％～99％，可以為一種或兩種以上的高分子材料的組合；包衣膜中增塑劑為1％～30％，可以為一種或兩種以上的增塑劑組合。

包衣膜為高分子材料，為聚烯烴、聚酯、纖維素酯或Eudragit、醋酸纖維素、乙基纖維素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醇、乙烯基乙酸酯和乙烯-丙烯聚合物，主要為醋酸纖維素系列產品為：一醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素等；包衣膜中增塑劑為檸檬酸三乙酸、甘油三酯、鄰苯二甲酸酯、聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、已二酸酯、酒石酸酯等；包衣溶劑為丙酮、丙酮與異丙醇、丙酮與氯仿等混合溶劑。

鹽酸阿夫唑嗪滲透泵控釋制劑的制備方法如下：將處方量的藥物與填充劑、促滲劑分別粉碎后過100目篩，混合均勻后，加粘合劑制軟材，18目篩制粒，45±5℃干燥，16目整粒，干顆粒加潤滑劑壓制成片芯。將片芯置于包衣鍋內，吹入熱空氣，待片芯溫度為45℃左右時，進行包衣，包衣液流速為5-10mL/min，包衣鍋內溫度為45℃，包衣鍋轉速為10-20rpm，至片芯外包衣膜的厚度達到預定標準時為止，繼續(xù)吹入熱空氣0.5h，然后將包衣片在干燥箱中45℃下干燥12h，取上述干燥完畢的包衣片，用機械方法在包衣片一側打成孔徑為0.4mm的小孔，即得成品。