[發明專利]一種3－取代－吡咯烷衍生物的合成方法

無效

• 申請號: 200710011673.7
• 申請日: 2007-06-12
• 公開（公告）號: CN101323583A
• 公開（公告）日: 2008-12-17
• 發明（設計）人: 劉翰昌;袁順福
• 申請（專利權）人: 沈陽感光化工研究院;宜興市新宇化學品廠
• 主分類號: C07D207/24
• 分類號: C07D207/24;C07D207/14;C07D207/12
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標代理有限公司
• 代理人: 馬馳

技術領域

本發明涉及3-取代-吡咯烷衍生物，具體地說是一種3-取代-吡咯烷衍生物的合成方法。

背景技術

3-取代-吡咯烷衍生物是新型氟喹諾酮類抗菌藥物的中間體，氟喹諾酮類抗菌素是20世紀70年代初發展起來的一類新型抗感染藥物。由于用量最大、使用面最廣的傳統抗生素青霉素使用多年，已產生某些抗藥性，且部分人群對青霉素過敏而不能使用，而氟喹諾酮類抗菌素由于殺菌譜較廣、毒副作用小、價格適中，該類藥物成為抗感染藥物中開發最活躍領域之一，是國內外競相開發與應用的熱點藥物。目前國際市場上氟喹諾酮類藥物占抗感染藥物市場的份額約為15％，2000年世界氟喹諾酮類藥物銷售額達到80億美元以上。業內人士預計未來幾年全球氟喹諾酮類藥物銷售額仍將保持年均5％～8％的速度增長，成為21世紀抗感染藥物的主要品種。

中國氟喹諾酮類藥物開發與生產起步于20世紀80年代，目前中國已開發并投入批量生產的氟喹諾酮類藥物主要品種約有十余種。

目前國內外正進行深入研究的新型氟喹諾酮類藥物達到數十種，其中前景樂觀的有近十種，其中大部分都是用3-取代-吡咯烷作為中間體；

現有技術中3-取代-吡咯烷衍生物：N-芐基-3-吡咯烷酮、3-羥基吡咯烷和3-乙酰胺基吡咯烷的合成方法如下：

1)芐胺先與丙烯酸乙酯縮合，再與溴乙酸乙酯縮合，經與醇鈉反應，閉環、脫羧得到N-芐基-3-吡咯烷酮，再經肟化、胺基化、乙?；?、脫芐制得3-乙酰胺基吡咯烷。

2)由芐胺與羥基丁二酸縮合，得1-芐基-3-羥基-2.5-二氧代吡咯，經氫化鋰鋁(LiAlH₄)還原、鈀/碳觸媒(Pd/C)催化脫芐，制得3-羥基吡咯烷。

發明內容

本發明提供了N-芐基-3-吡咯烷酮，3-乙酰胺基吡咯烷和3-羥基吡咯烷的新工藝，降低了生產成本-避免使用價格昂貴的氫化鋁鋰(LiAlH₄)和溴乙酸乙酯；更適合工業化生產-避免使用易燃易爆原料氫化鈉(NaH)，將芐胺基取代、閉環、脫羧三步反應連續進行，減少了蒸餾脫溶、減壓蒸餾二個操作單元程序，縮短了反應周期，減少了工藝的復雜性和危險性，節省了能源。

為實現上述目的，本發明采用的技術方案為：

一種3-取代-吡咯烷衍生物的合成方法，

1)芐胺先與氯乙酸縮合，與乙醇酯化，再與丙烯酸乙酯縮合、經與醇鈉反應、閉環、脫羧一步法得到目的產物之一，N-芐基-3-吡咯烷酮；

2)a.N-芐基-3-吡咯烷酮，再經肟化、胺基化、乙?；⒚撈S制得目的產物之二，3-乙酰胺基吡咯烷；

b.N-芐基-3-吡咯烷酮經還原、脫芐，獲得目的產物之三，3-羥基吡咯烷。

所述步驟1)中N-芐基-3-吡咯烷酮的具體合成過程為，

在0-10℃，將45-58g氯乙酸攪拌加入35-40g芐胺，在10-20℃滴加20-40g重量濃度25-35％碳酸鉀水溶液，控制溫度不能超過20℃，在攪拌30-50MIN過濾，水洗，真空干燥，得產物A；

將A?80-100g加入乙醇100-140ml，加入濃硫酸5-10ml，回流反應10-14h，得產物B；

將產物B?80-120g，用120-180ml無水乙醇溶解，攪拌，降溫至0-15℃，緩慢滴加丙烯酸乙酯60-80g，加熱回流，保溫8-14h，降溫冷卻至0-15℃，減壓蒸除乙醇，水洗2-5次，加入冰水中，析出固體，過濾，干燥得產物C；

于80-100g?C中加入200-350ml乙醇，加入20-40g乙醇納，在50-70℃攪拌2-5h，蒸出乙醇，溶于水200-300ml中，加熱至40-60℃，攪拌溶液，冷卻降溫，用200-400ml乙醚提取2-5次，合并有機層，減壓蒸除乙醇，得產物D；

將產物D?40-80g加入40-80ml?20％-30％的HCl，回流反應5-12h，得到產物E，即N-芐基-3-吡咯烷酮。

所述步驟2)中3-乙酰胺基吡咯烷的具體合成過程為，

將實施例1得到的N-芐基-3-吡咯烷酮30-50g，加入200-300ml水，冷卻至0-10℃，加入20-30g鹽酸羥胺，10-45min后，滴加20-40ml重量濃度20-30％的KOH溶液，保溫反應4-8h，析出固體，濾出物用水洗，得到產物F；

將40-60g?F、15-30g冰醋酸、20-35g醋酸酐、1-4ml濃硫酸混合，加熱回流4-8h，蒸餾除去乙酸，冷卻至室溫，將反應物加入到冰水中，析出固體，過濾，干燥，用乙醇重結晶得到產物G；