[發(fā)明專利]一種可控降解的載藥殼聚糖神經(jīng)再生管的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710011635.1
• 申請日: 2007-06-08
• 公開（公告）號: CN101318035A
• 公開（公告）日: 2008-12-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馬小軍;李曉霞;王為;張衛(wèi)國;于煒婷
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所
• 主分類號: A61L27/54
• 分類號: A61L27/54;A61L27/20;A61F2/04
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標代理有限公司
• 代理人: 馬馳;周秀梅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種神經(jīng)再生管的制備方法，具體說是一種可控降解的載有促神經(jīng)生長藥物FK506(tacrolimus，商品名普樂可復(fù)，prograf)的殼聚糖神經(jīng)再生管的制備方法，選擇具有不同降解速度的殼聚糖，載入FK506制備殼聚糖凝膠，干燥得到降解可控的載藥殼聚糖神經(jīng)再生管。用于神經(jīng)再生時，F(xiàn)K506緩慢釋放，殼聚糖逐步降解，從而快速促進損傷神經(jīng)的再生與功能的修復(fù)。

背景技術(shù)

周圍神經(jīng)損傷的修復(fù)一直是備受臨床關(guān)注的問題，自體神經(jīng)移植雖然有著較長的應(yīng)用歷史，但仍存在來源有限、匹配困難、神經(jīng)可能錯配等問題，從而限制了其應(yīng)用。隨著組織工程學(xué)的發(fā)展，人工神經(jīng)逐漸為周圍神經(jīng)的再生提供了新的出路，人們嘗試選擇不同的材料制備人工神經(jīng)，其中尤以可生物降解材料的應(yīng)用更加突出，而常用材料如聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)等，主要靠水解而降解，降解產(chǎn)物呈酸性，對神經(jīng)生長不利。殼聚糖是天然多糖甲殼素脫乙酰作用得到的一種線性高分子多糖，具有良好的生物相容性和神經(jīng)親和性[Ying?Yuan，Peiyun?Zhang，Yuming?Yang，Xiaodong?Wang，Xiaosong?Gu.The?interaction?of?Schwann?cells?with?chitosanmembranes?and?fibers?in?vitro.Biomaterials?25(2004)4273-4278]，可生物降解且降解產(chǎn)物無毒[Dongwen?Ren，Hongfu?Yi，Wei?Wang，Xiaojun?Ma.Theenzymatic?degradation?and?swelling?properties?of?chitosan?matrices?withdifferent?degrees?of?N-acetylation.Carbohydrate?Research，340(2005)2403-2410]，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。

雖然目前已有較多關(guān)于殼聚糖制備神經(jīng)再生管的報道，中國專利02129086.4利用冷凍干燥技術(shù)制備一定強度和彈性的殼聚糖管，并利用專用模具在200410009259.9中制備多通道殼聚糖管，01108208和02113103.1在殼聚糖導(dǎo)管中嵌入纖維支架制備殼聚糖神經(jīng)導(dǎo)管，但由于周圍神經(jīng)本身具有選擇性再生的特點，再生管內(nèi)部過多的縱向纖維可能反而阻礙神經(jīng)細胞的正確對接，不利于周圍神經(jīng)的再生，而直接在殼聚糖管中加入促神經(jīng)生長藥物不失為一種較好的辦法。

FK506是一種新型的免疫抑制劑，同時兼具神經(jīng)保護和神經(jīng)營養(yǎng)作用，可提高神經(jīng)軸突生長速度，促進損傷神經(jīng)的修復(fù)[I.Sosa，O.Reyes，D.P.Kuffler.Immunosuppressants：Neuroprotection?and?promoting?neurological?recoveryfollowing?peripheral?nerve?and?spinal?cord?lesions.Experimental?Neurology195(2005)7-15]，但目前多數(shù)研究均將其用作輔助治療[凌旭，顧立強.FK506與周圍神經(jīng)再生研究近況.國外醫(yī)學(xué).骨科學(xué)分冊2003，24(5)：268-270]。雖然在神經(jīng)修復(fù)過程中長期皮下或口服FK506對神經(jīng)的修復(fù)有一定的作用，但由于其價格昂貴，大多數(shù)患者經(jīng)濟上無法承受。

發(fā)明內(nèi)容

針對目前臨床上使用的FK506價格昂貴、需長期給藥的不足，本發(fā)明提出一種簡單的方法，將其復(fù)合到可降解的殼聚糖中，制備可控降解的載藥殼聚糖神經(jīng)再生管，實現(xiàn)FK506的持續(xù)釋放與殼聚糖的降解相結(jié)合，更快地促進神經(jīng)的再生與修復(fù)。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：

一種可控降解的載藥殼聚糖神經(jīng)再生管的制備方法，將促神經(jīng)生長藥物FK506分散到殼聚糖的乙酸水溶液中制備原液，借助模具浸入到氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液中凝固成形，水洗凝膠至pH呈中性，干燥后即得載藥殼聚糖神經(jīng)再生管。加入的FK506能促進神經(jīng)更快地生長，并可通過調(diào)整殼聚糖的分子量和脫乙酰度改變再生管的降解速度，實現(xiàn)藥物的釋放與再生管的降解相結(jié)合；

所述殼聚糖的乙酸水溶液中殼聚糖的重量體積濃度可為2～12％，乙酸的體積濃度可為1-2％，F(xiàn)K506在原液中的重量體積濃度可為0.1～10％；殼聚糖脫乙酰度為50～97％，分子量為20～800KD，通過控制殼聚糖的分子量和脫乙酰度，可調(diào)節(jié)控制載藥殼聚糖再生管在1周至3個月內(nèi)降解；