[發(fā)明專利]多西他賽固體脂質(zhì)納米粒及其制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710011590.8
• 申請(qǐng)日: 2007-06-07
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101066249A
• 公開(kāi)（公告）日: 2007-11-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 何仲貴;孫進(jìn);楊平;劉凱;高坤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 沈陽(yáng)藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/19
• 分類號(hào): A61K9/19;A61K31/337;A61K47/12;A61K47/14;A61K47/44;A61K47/34;A61K47/10;A61K47/26;B82B3/00;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽(yáng)杰克知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 李宇彤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種含有多西他賽的固體脂質(zhì)納米粒及其凍干劑與制備方法，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

多西他賽為紫杉醇類抗腫瘤藥，通過(guò)干擾細(xì)胞有絲分裂和分裂間期細(xì)胞功能所必需的微管網(wǎng)絡(luò)而起抗腫瘤作用。多西他賽可與游離的微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)微管蛋白裝配成穩(wěn)定的微管，同時(shí)抑制其解聚，導(dǎo)致喪失了正常功能的微管束的產(chǎn)生和微管的固定，從而抑制細(xì)胞的有絲分裂。

多西他賽分子式：C₄₃H₅₃NO₁₄

結(jié)構(gòu)式為：

目前，國(guó)外及國(guó)內(nèi)市售的多西他賽注射液(Taxotere，商品名：泰索帝)是由AVENTIS公司生產(chǎn)。此制劑將多西他賽溶解于吐溫-80中，使用前需使用專用的注射用溶劑稀釋，對(duì)操作人員的要求極其嚴(yán)格且使用方法繁瑣；制劑中含有大量的吐溫易引起溶血及過(guò)敏等不良反應(yīng)。

目前有關(guān)多西他賽注射用脂肪乳劑的相關(guān)專利有CN1931158、CN1709236。多西他賽屬于脂溶性藥物，在含水溶液中易發(fā)生降解，將其包裹于液態(tài)脂質(zhì)中也不可避免其向外滲漏，而制成固體脂質(zhì)納米粒則可利用其脂質(zhì)材料在常溫下為固態(tài)的性質(zhì)將藥物包裹其中，大大減少了藥物滲漏，提高了藥物的穩(wěn)定性，且緩釋作用更加突出，具有良好的靶向性。將其制成凍干產(chǎn)品則進(jìn)一步提高了制劑的穩(wěn)定性，更適于臨床應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明克服現(xiàn)有技術(shù)不足，提供了一種可以直接用于靜脈注射、穩(wěn)定的多西他賽固體脂質(zhì)納米粒輸液劑。

本發(fā)明的目的是解決多西他賽在水中溶解度低且易水解的現(xiàn)有技術(shù)不足，本發(fā)明的另一目的是使用常溫下為固態(tài)的可注射用脂質(zhì)材料，與乳劑相比，有效控制藥物向外滲漏，同時(shí)新制劑具有卓越的緩釋效果，進(jìn)一步提高制劑的穩(wěn)定性及安全性。

本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案完成的：

將多西他賽分散于脂質(zhì)中，然后與水相混合攪拌并超聲分散制成固體脂質(zhì)納米粒，并且通過(guò)調(diào)節(jié)pH值，使用適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑，使制得的固體脂質(zhì)納米粒具有良好的穩(wěn)定性。

多西他賽固體脂質(zhì)納米粒，包括多西他賽、注射用脂質(zhì)材料、乳化劑、穩(wěn)定劑、等滲調(diào)節(jié)劑、抗氧劑，其余為注射用水。

所述的多西他賽固體脂質(zhì)納米粒，其含有的注射用固體脂質(zhì)材料選自硬脂酸、單硬脂酸甘油脂、三硬脂酸甘油脂、三棕櫚酸甘油酯、三月桂酸甘油酯及山崳酸甘油脂中的一種或幾種混合物；乳化劑選自大豆磷脂、卵磷脂、合成磷脂、普朗尼克F₆₈、吐溫80、聚乙二醇660-12-羥基硬脂酸酯(Solutol?HS?15)、膽酸鈉、脫氧膽酸鈉中的一種或幾種混合物；穩(wěn)定劑選自油酸、甘膽酸鈉和/或膽固醇；等滲調(diào)節(jié)劑為甘油；抗氧劑為維生素E。

所述固體脂質(zhì)納米粒，按重量百分比計(jì)，含有多西他賽0.01-2％、注射用脂質(zhì)材料2-20％、乳化劑1-6％、穩(wěn)定劑0.1-3％、等滲調(diào)節(jié)劑2-3％、抗氧劑0.01-0.05％，其余為注射用水。

注射用固體脂質(zhì)材料優(yōu)選單硬脂酸甘油脂與硬脂酸的混合物；乳化劑優(yōu)選注射用大豆磷脂、普朗尼克F₆₈及脫氧膽酸鈉的混合物；穩(wěn)定劑為油酸。

較好的固體脂質(zhì)納米粒，按重量百分比計(jì)，含有多西他賽0.04-0.5％、注射用脂質(zhì)材料3-10％、乳化劑選自磷脂0.5-2％、普朗尼克F₆₈0.5-4％、吐溫800.5-3％、脫氧膽酸鈉0.5-2％中的一種或幾種混合物，穩(wěn)定劑0.1-3％、等滲調(diào)節(jié)劑2.25％、抗氧劑0.03％。

所述制劑按重量百分比計(jì)，含有多西他賽0.01-1％、等滲調(diào)節(jié)劑為2.25％；抗氧劑為0.03％。

所述固體脂質(zhì)納米粒的制備方法，包括如下步驟：

1)將多西他賽、穩(wěn)定劑、抗氧劑分散于注射用脂質(zhì)材料中，直至完全溶解，將溶液加熱到65-75℃，保溫備用，得溶液①，作為油相；

2)將乳化劑、等滲調(diào)節(jié)劑分散于注射用水中，攪拌直至完全溶解，加熱至65-75℃，保溫備用，得溶液②，作為水相；

3)在65-75℃條件下，將水相注入油相，高速攪拌2min制成初乳。

4)將初乳進(jìn)行超聲分散10-20min，制得含有多西他賽的納米乳劑。

5)將所得納米乳劑迅速在冰水浴中冷卻，制得含有多西他賽的固體脂質(zhì)納米粒。

6)將所制得的含有多西他賽的固體脂質(zhì)納米粒通過(guò)0.22μm的濾膜滅菌。