[發(fā)明專利]一種用于制備比哌立登合成中所用的中間體乙酰基降冰片烯的方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200680056822.5
• 申請(qǐng)日: 2006-11-27
• 公開（公告）號(hào): CN101600677A
• 公開（公告）日: 2009-12-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 芬卡塔·宿巴拉居·高突木卡拉;拉姆巴得拉·薩瑪·瑪米拉帕里;芝然基夫·特里
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 賽拉姆有機(jī)品私人有限公司
• 主分類號(hào): C07C45/00
• 分類號(hào): C07C45/00
• 代理公司: 北京萬慧達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 葛 強(qiáng);張一軍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種新的制備乙酰基降冰片烯(acetylnorbornene)的方法，該乙酰基降冰片烯是比哌立登(biperiden)合成中的一種中間體。具體地，本發(fā)明涉及一種用于制備比哌立登合成所必須的、含有外向形式的比例高于內(nèi)向形式的乙酰基降冰片烯的方法。該方法可應(yīng)用于大規(guī)模生產(chǎn)乙酰基降冰片烯，并且其由制備5-氰基降冰片烯及其與適當(dāng)?shù)母窭?Grignard)試劑進(jìn)行反應(yīng)組成。

背景技術(shù)

5-乙酰基降冰片烯的外向形式是合成抗膽堿能(anticholinergic)型的抗帕金森病藥物比哌立登(I)的關(guān)鍵中間體。

傳統(tǒng)方法是通過將環(huán)戊二烯和甲基乙烯甲酮進(jìn)行狄爾斯-阿爾德(Diels-Alder)反應(yīng)從而合成5-乙酰基降冰片烯(圖式1)。

圖式1

該傳統(tǒng)方法所制得的產(chǎn)品含有非常高比例的內(nèi)向異構(gòu)體。而且，該產(chǎn)品必須再進(jìn)一步與堿進(jìn)行平衡反應(yīng)，從而得到期望的外向/內(nèi)向比例。此外，現(xiàn)有技術(shù)的方法中所用的起始物質(zhì)甲基乙烯甲酮，具有不很穩(wěn)定的缺陷，靜置時(shí)會(huì)產(chǎn)生聚合。而且，甲基乙烯甲酮價(jià)格高且由于其高毒性的特點(diǎn)，所以很難處理。由于環(huán)戊二烯和甲基乙烯甲酮的反應(yīng)高度放熱，限制了反應(yīng)的按比例放大的程度，因而該傳統(tǒng)方法無法完全滿足工業(yè)生產(chǎn)的需要。

因此，需要一種制備具有外向形式比內(nèi)向形式比例高的乙酰基降冰片烯的方法，并且該方法能夠克服上述缺陷。

發(fā)明內(nèi)容

因此，本發(fā)明目的之一是提供一種實(shí)用的用于大規(guī)模地、經(jīng)濟(jì)而有效地制備5-乙酰基降冰片烯的方法。

本發(fā)明的另一目的是提供一種用于制備主要為外向形式的5-乙酰基降冰片烯的方法。

因此，申請(qǐng)人發(fā)明了一種用于制備5-乙酰基降冰片烯的方法，包括步驟：a)將環(huán)戊二烯與丙烯腈進(jìn)行反應(yīng)生成5-氰基降冰片烯，以及b)5-氰基降冰片烯與甲基氯化鎂進(jìn)行反應(yīng)。

環(huán)戊二烯與丙烯腈的反應(yīng)生成5-氰基降冰片烯(II)，5-氰基降冰片烯(II)用甲基氯化鎂進(jìn)行處理后生成5-乙酰基降冰片烯(III)，具體如圖式2所示。

圖式2

具體實(shí)施方式

下面參考工作實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，可以理解，該實(shí)施例對(duì)本發(fā)明沒有限制作用。

實(shí)施例1

制備5-氰基降冰片烯

在45分鐘內(nèi)、40℃條件下向丙烯腈(249.4g，4.7摩爾)的甲醇(260mL)溶液中緩慢加入環(huán)戊二烯單體(311.0g，4.7摩爾)。反應(yīng)溫度保持在40至50℃?1小時(shí)。真空條件下除去溶劑，得到殘留物(487.3g)，其在高真空條件下蒸餾得到5-氰基降冰片烯(453.3g，80.8％產(chǎn)率)。

實(shí)施例2

制備5-乙酰基降冰片烯

在1小時(shí)內(nèi)、室溫條件下將1，4-二惡烷緩慢加入到一種甲基氯化鎂溶液(263.6mL，3.0M?THF溶液，0.53摩爾)。然后在1小時(shí)內(nèi)、室溫條件下緩慢加入5-氰基降冰片烯(30g，0.25摩爾)，再將該反應(yīng)混合物回流90分鐘。待反應(yīng)完成后，冷卻該反應(yīng)混合物，倒入冰冷的水中(200mL)。常規(guī)檢測(cè)通過真空蒸餾所制備的乙酰基降冰片烯(25.5g，75％產(chǎn)率)。外向異構(gòu)體與內(nèi)向異構(gòu)體的比例為1.8[氣相色譜分析(面積％)：外向/內(nèi)向＝41.80/23.16＝1.8]。