[發明專利]作為預防來自心肺外科手術的并發癥的凝血酶受體拮抗劑

無效

• 申請號: 200680053342.3
• 申請日: 2006-12-20
• 公開（公告）號: CN101384259A
• 公開（公告）日: 2009-03-11
• 發明（設計）人: E·P·維爾崔;J·T·史托尼;G·伯曼
• 申請（專利權）人: 先靈公司
• 主分類號: A61K31/443
• 分類號: A61K31/443;A61P9/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 段曉玲;劉 玥

背景技術

在美國每年進行約709,000次心肺分流手術(“CPB”)，已使其成 為最經常進行的重大手術。使用CPB的手術包括冠狀動脈分流移植手 術(“CABG”)、心血管修復和重置手術、心包和主動脈修復手術。包 括CPB手術的任何程序可包括很大程度上與循環血與分流設備的表面 接觸相關的一系列常見危險。該接觸可導致凝塊形成，可對患者造成 嚴重中風危險。CABG手術可對患者造成其它危險。

建議對具有顯著心動脈的狹窄和阻塞(冠狀動脈疾病)的經選擇的 患者群進行CABG手術。CABG手術在變窄和阻塞的動脈周圍產生新 路徑，從而允許足夠血流為心肌輸送氧和養分。

當動脈粥樣硬化斑(動脈的硬化)在供應心臟的動脈的壁中堆積 時，發生冠狀動脈疾病。該斑主要由膽固醇構成。動脈粥樣硬化過程 引起一個或多個冠狀動脈顯著變窄。當冠狀動脈變窄大于50％至70％ 時，在遠離該斑的血供應變得不足以滿足運動過程中增加的氧需求。 這些動脈的區域中的心肌變得缺氧(局部缺血)。當血氧供應不能滿足 需求時，患者通常經歷胸痛(絞痛)。盡管有文獻證明缺少足夠血和氧 供應，但高達25％患者根本未經歷胸痛。這些患者具有“靜默的(silent)” 絞痛，且具有與絞痛患者相同的心臟病危險。

當在該斑的上部形成血凝塊(血栓)時，動脈完全阻塞，導致心臟 病發作。當動脈變窄超過90％至99％時，患者通常具有惡化型絞痛 (accelerated?angina)或自發性絞痛(angina?at?rest)(不穩定的絞痛)。還可 由于通過經人體自身保護性血凝塊溶解系統溶解的血栓所造成的動 脈的間歇性阻塞而發生不穩定的絞痛。

進行CABG手術以減輕藥物治療無效且氣囊血管形成術的非良好 候選者的患者中的絞痛。對在多個冠狀動脈分支中具有多處變窄(例如 通常可見于具有糖尿病的患者中)的患者而言，CABG手術為理想的。 CABG手術已展示出在以下患者中改進長期存活率:具有左側主冠狀 動脈的顯著變窄的患者和具有所有三個主動脈的顯著變窄的患者，尤 其為具有心肌泵功能降低的患者。CABG手術可改進具有兩個主要動 脈的顯著變窄的患者的長期存活率，其中一個主要動脈包括左前降枝 動脈的開始部分。

然而，由于血凝，5％至10％靜脈移植物在CABG手術后前兩周內 阻塞。通常由于遠離移植物的插入位點處的小動脈而在移植物中形成 血凝塊，從而導致血流緩慢。另有10％靜脈移植物在CABG手術后的 兩周至一年之間閉合。已展示使用阿司匹林(aspirin)稀化血液以降低 50％隨后的閉合。在第一個五年后當細胞黏附于內襯且繁殖時移植物 變窄，導致形成疤痕組織(內膜纖維化)和實際的動脈粥樣硬化。十年 后，僅三分的二的靜脈移植物為打開形式，且這些移植物中有一半具 有至少中度窄化。

現有CPB手術引起全身性炎性反應。在CPB過程中，血小板曝露 于非內皮細胞表面，引發活化、凝集和血小板損失。這在緊接的手術 期間(peri-operative?period)和手術后過程中促使出血發生率和其相關 繼發癥增加。其包括對輸注血小板、紅血球、冷凍沉積品(cryoprecitate) 和/或新鮮冷凍血漿的增加需求以及對手術再探察(surgical re-exploration)的需要。在此程序中不可避免地出血，且因使用外化循 環(externalized?circulation)和泵而顯著加劇血小板活化(并因此損失)。 通過使用氯吡格雷(clopidogrel)進一步增加出血危險，因此許多外科醫 生將延遲CABG五至七天以允許前面的氯吡格雷洗出(依據美國手術 指南和美國卷標)。