[發(fā)明專利]3－芳基取代的喹唑啉酮及其用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680052925.4
• 申請日: 2006-12-22
• 公開（公告）號: CN101374819A
• 公開（公告）日: 2009-02-25
• 發(fā)明（設計）人: 齊龍武;拉杰·葛佩爾·文卡特;邁克·皮爾斯;保羅·B·羅賓斯;蘇迪爾·R·薩哈斯拉布德;羅伯特·塞利亞
• 申請（專利權）人: 普羅歷克西醫(yī)藥品公司
• 主分類號: C07D239/91
• 分類號: C07D239/91;A61K31/517;A61P35/00
• 代理公司: 中原信達知識產(chǎn)權代理有限責任公司
• 代理人: 劉慧;楊青

相關申請

本申請要求2005年12月22日提交的美國臨時申請60/753,801和 2006年7月27日提交的美國臨時申請60/833,855的優(yōu)先權，所述文獻 全文并入本文作為參考。

發(fā)明背景

許多用于治療疾病的藥物是以疾病細胞和正常細胞間的普遍差異 作為靶標。例如，用于治療卵巢癌和乳腺癌并抑制微管功能的紫杉醇， 被認為基于腫瘤細胞相對正常細胞更高的增殖率而顯示對腫瘤細胞的 特異性(Miller和Ojima，Chem.Rec.1:195-211，2002)。然而，盡管這 是一致的觀點，但是紫杉醇的體外活性在不同腫瘤細胞系間差別很大 (Weinstein等人，Science?275:343-349，1997)，表明遺傳因子可以調(diào)節(jié) 腫瘤細胞對紫杉醇的敏感性，并且腫瘤細胞的反應性不是簡單的決定 于其增殖率。

分子靶向治療代表了抗癌藥物開發(fā)的一種有前途的新方法 (Shawver等人，Cancer?Cell?1:117-23，2002)。利用這個方法，設計 小分子用于直接抑制特定腫瘤細胞類型中突變或者過表達的癌蛋白。 通過靶向于腫瘤細胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)的特定分子缺陷，這種方法最終可以產(chǎn)生 適于特定治療各種腫瘤遺傳組成的方法。近來成功的兩個分子靶向抗 癌治療劑的例子是格列衛(wèi)(Gleevec)(甲磺酸伊馬替尼)，一種在費 城染色體陽性慢性髓性白血病中發(fā)現(xiàn)的斷裂點簇集區(qū)-abelsen激酶 (BCR-ABL)癌蛋白的抑制劑(Capdeville等人，Nat?Rev?DrugDiscov?1: 493-502，2002)，和赫賽汀(Herceptin)(曲妥單抗)，一種靶向在轉(zhuǎn)移 性乳腺癌中發(fā)現(xiàn)的HER2/NEU癌蛋白的單克隆抗體(Mokbel和 Hassanally，Curr?Med?Res?Opin?17:51-9，2001)。

一種互補的策略涉及尋找基因型選擇性的抗腫瘤試劑，所述試劑 只有在特定癌蛋白存在或者特定腫瘤抑制物缺失的條件下對腫瘤細胞 才是致死性的。這種基因型選擇性化合物可以直接靶向癌蛋白，或者 它們可以靶向其他參與癌蛋白相聯(lián)信號網(wǎng)絡的關鍵蛋白。已報道的顯 示合成致死性的化合物包括(i)雷帕霉素類似物CCI-779在缺少PTEN 的骨髓瘤細胞中(Shi等人，Cancer?Res?62:5027-34，2002)，(ii)格 列衛(wèi)在BCR-ABL-轉(zhuǎn)化細胞中(Druker等人，Nat?Med?2:561-6，1996)， 和(iii)大量未充分表征的化合物(Stockwell等人，Chem?Biol?6:71-83， 1999；Torrance等人，Nat?Biotechnol?19:940-5，2001)。

盡管有上述研究，仍然非常需要開發(fā)和/或鑒定能夠選擇性靶向腫 瘤細胞的化合物。

發(fā)明簡述

已經(jīng)鑒定了許多在需要治療或預防的個體如人中可用于治療或預 防癌(特征在于特別是作為BRAF、HRAS、NRAS或KRAS突變結果的 Ras途徑活化的腫瘤或白血病)化合物/試劑/藥物。此處使用的術語“試 劑”和“藥物”可以互換使用；它們可以是化合物或者分子。

在一個實施方案中，本發(fā)明提供了由結構式(I)表示的化合物：

或其可藥用鹽，其中：

R_a為鹵素，被取代或未被取代的烷基，被取代或未被取代的烯基， 被取代或未被取代的炔基，被取代或未被取代的芳基-O-，被取代或未 被取代的烷基-O-，被取代或未被取代的烯基-O-或被取代或未被取代的 炔基-O-，其中烷基，烯基和炔基任選地被NR、O或S(O)_n間斷；

每個R₂獨立地選自鹵素，被取代或未被取代的烷基，被取代或未 被取代的芳基，被取代或未被取代的非芳香雜環(huán)，-CN，-COOR’， -CON(R)₂，-NRC(O)R，-SO₂N(R)₂，-N(R)₂，-NO₂，-OH和-OR’；