[發(fā)明專利]3－O－(3’,3’－二甲基琥珀酰基)樺木酸的藥物鹽的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680052823.2
• 申請日: 2006-12-15
• 公開（公告）號: CN101374527A
• 公開（公告）日: 2009-02-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: C·亨普;A·豪斯赫爾;T·J·尼茨;R·斯瓦林根
• 申請（專利權(quán)）人: 帕納克斯醫(yī)藥公司
• 主分類號: A61K31/56
• 分類號: A61K31/56;C07J53/00
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利商標事務(wù)所
• 代理人: 唐曉峰

[0001]本申請要求2005年12月16日提交的臨時的美國臨時專利申請?zhí)?0/750,805的優(yōu)先權(quán)，該申請全文結(jié)合在此。

發(fā)明背景

發(fā)明領(lǐng)域

[0002]本發(fā)明涉及用于制備3-O-(3＇，3＇-二甲基琥珀酰基)樺木酸(＂3-O-3＇，3＇-DSB＂)的新方法。本發(fā)明還涉及使用依照本發(fā)明的方法所制備的含有3-O-3＇，3＇-DSB鹽形式的藥物組合物治療HIV和相關(guān)疾病的方法。本發(fā)明進一步涉及用本發(fā)明的方法制得的含有3-O-3＇，3＇-DSB鹽的藥物組合物的劑型。

相關(guān)技術(shù)

[0003]人免疫缺陷病毒(HIV)是慢病毒中的一種，屬逆轉(zhuǎn)錄病毒的一個亞科。HIV感染并入侵免疫系統(tǒng)的細胞；它破壞人體免疫系統(tǒng)并使病人易感于機會性感染和新生物。免疫缺陷似乎是漸進并且不可逆的，在幾年內(nèi)具有接近100％的高死亡率。

[0004]HIV-1對于T4淋巴細胞來說是取食的和細胞病變的，T4淋巴細胞是表達細胞表面分化抗原CD4的免疫系統(tǒng)細胞，也已知為OKT4、T4和leu3。病毒嗜親性歸因于病毒的包封糖蛋白gp120和細胞表面CD4分子之間的相互作用(Dalgleish等人，Nature312：763-767，1984)。這些相互作用不僅介導了HIV的易感細胞的感染，并且還是感染的和未感染的T細胞的病毒誘導的融合的原因。這種細胞融合導致巨大多核合胞體的生成、細胞死亡和在AIDS病人體內(nèi)CD4細胞的漸進性耗盡。這些事件導致HIV誘導的免疫抑制以及隨后的多種后遺癥、機會性感染和新生物。

[0005]除CD4+T細胞外，HIV的宿主范圍包括單核吞噬細胞譜系(上述Dalgleish等)，包括血單核細胞、組織巨噬細胞、皮膚的朗格漢斯細胞和淋巴結(jié)內(nèi)的樹突網(wǎng)狀細胞。HIV也是親神經(jīng)的，能夠感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的單核細胞和巨噬細胞，導致嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。巨噬細胞/單核細胞是HIV的一種主要貯存宿主。它們可以與攜有CD4的T細胞相互作用和融合，引起T細胞衰竭從而促成AIDS的發(fā)病。

[0006]治療HIV-1的藥物的發(fā)展已經(jīng)取得了顯著的進展。HIV的治療劑可以包括但不限于AZT、3TC、ddC、d4T、ddI、替諾福韋、阿巴卡韋、奈韋拉平、地拉夫定、依法韋侖、沙奎那韋、利托那韋、印地那韋、那非那韋、洛匹那韋、安潑那韋、以及阿扎那韋中的至少一種，或任何其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的藥物或抗體彼此互相結(jié)合，或與一種基于生物學的治療相關(guān)聯(lián)，例如像gp41衍生的多肽恩夫韋地(FUZEON；Trimeris-Roche)，或可溶性的CD4、CD4的抗體、和CD4或抗-CD4的共軛物，或者另外在此列出的。這些藥物的組合是特別有效的并且能夠?qū)⒀獫{中病毒RNA的濃度減少到不可檢測的濃度，并且能夠減緩病毒抵抗力的發(fā)展，從而使病人的健康狀況和壽命有所改善。

[0007]雖然有這些進步，當前可供使用的藥物服用法仍然有問題。很多藥物呈現(xiàn)出嚴重的毒性，有其他副作用(例如，脂肪的重新分配)，或要求復雜給藥方案，這減少了順應(yīng)性并因此限制了療效。即使在聯(lián)合療法時在延長的期間內(nèi)經(jīng)常出現(xiàn)HIV的抗性株。這些藥物的高成本也是它們廣泛應(yīng)用的一個限制，尤其是在發(fā)達國家之外。

[0008]為防止這些情況，仍然存在開發(fā)額外藥物的一種主要需求。理想地是，這些藥物將會靶向病毒生命周期中的不同階段，增加用于聯(lián)合治療的武器庫，并且表現(xiàn)出最小的毒性，而且要有較低的制造成本。

[0009]樺木酸衍生物，包括3-O-(3’，3’-二甲基戊二酰基)樺木酸和3-O-(3’，3’-二甲基琥珀酰基)樺木酸，已知具有抗HIV活性(美國專利號5,679,828)。美國專利號5,679,828提及一種合成方法，生產(chǎn)了70％的3-O-(3’，3’-二甲基琥珀酰基)樺木酸。

[0010]Kashiwada，Y.，等人(J.Med.Chem.39：1016-1017(1996))提及在4-(N，N-二甲氨基)吡啶和吡啶存在下，樺木酸與2，2-二甲基琥珀酸酐反應(yīng)生成兩種區(qū)域異構(gòu)體的一個混和物：3-O-(3’，3’-二甲基琥珀酰基)樺木酸(＂3-O-3＇，3＇-DSB”)和3-O-(2’，2’-二甲基琥珀酰基)樺木酸(＂3-O-2＇，2＇-DSB”)。Kashiwada，Y.等人提及3-O-3＇，3＇-DSB的EC₅₀值比3-O-2＇，2＇-DSB的值低大約四個數(shù)量級。