[發明專利]巴雷特食管的治療

無效

• 申請號: 200680052638.3
• 申請日: 2006-12-08
• 公開（公告）號: CN101370506A
• 公開（公告）日: 2009-02-18
• 發明（設計）人: J·C·克萊弗斯;J·H·范埃斯
• 申請（專利權）人: 哈布勒支實驗室
• 主分類號: A61K31/551
• 分類號: A61K31/551;A61K31/55;A61K31/222;A61K31/18;A61K31/192;A61K31/433;A61K31/64;A61K31/10;A61K31/165;A61K31/216;A61K31/4545;A61K31/497;A61K31/5513
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉冬;黃可峻

本發明涉及生物化學與醫學領域。更具體地講，本發明涉及食管 中上皮變化的治療。甚至具體地講，本發明涉及巴雷特食管的治療。

巴雷特食管是人類的疾病，其中食管的上皮襯里由其正常的鱗狀 形式轉變成類似于在腸中發現的上皮。巴雷特食管是癌前病癥，其主 要危害超過50歲的白種人男性，盡管其他人也可能具有這種病癥。

上皮的變化由酸性胃內含物長期回流(反流)至食管所致。胃的內 含物包括：消化酶和損害食管鱗狀上皮的酸。在痊愈過程中，異常的 細胞重新生長以修復病灶。此組織病理學現象稱為“組織轉化”。類似 于腸上皮的細胞取代了襯于食管內的正常鱗狀細胞，該現象稱為腸組 織轉化。其出現于約10-15％的具有長期胃反流的人中。

組織轉化上皮細胞可以類似于腸的上皮，卻為非正常的，因為其 處于被認為是腸上皮的錯誤的解剖學部位。此外，組織轉化的上皮具 有變成惡性的高趨向性。巴雷特食管患者患食管癌的風險是一般人群 的30-125倍。

巴雷特食管引起的癌癥的發展經過一系列的變化：由非發育異常 的(組織轉化的)柱狀上皮，經過低度的然后是高度的發育異常并且最 后成為侵襲性癌癥。

巴雷特病的診斷典型地根據如下實行。具有若干年反流癥狀(經 常胃灼熱)的個體經過上部內窺鏡檢查以確定是否出現巴雷特食管并 評估癌前特征。這允許進行炎癥(食道炎)和巴雷特食管的評價。巴雷 特食管的診斷通過活組織檢查和隨后的組織分析來進行。內窺鏡醫生 可以使用特殊的無毒染料例如亞甲基藍來鑒別有異常癌前變化(發育 異常)的區域。這種技術被稱為“色素內鏡檢查術”。

若沒有出現發育異常，患者保持受到監測并且治療酸反流。如果 出現了發育異常，通常是繼以更具攻擊性的策略，其包括通過手術， 通過熱的、化學的或機械的內窺鏡技術破壞發育異常的病變。沒有特 定的藥物可以根除組織轉化或發育異常的上皮而同時讓鱗狀上皮不 被觸及。

當前治療的實例包括高度發育異常的手術治療、用于移除食管中 高度發育異常的內窺鏡切除療法、對發育異常經由光動力學療法的化 學切除、熱切除、機械切除或者是聯合療法。

Siersema等描述了通過異環磷酰胺化學療法治療以治愈巴雷特 癌(Barrett’s?carcinoma)。用異環磷酰胺治療了總共25位患者。一位患 者的巴雷特食管中的轉移性腺癌被治愈，一個患者經歷了部分反應。 因此使用異環磷酰胺治療被認為是基本上無效的。此外，異環磷酰胺 治療通常被認為伴有嚴重的毒性。

WO?2005/012275要求保護治療或預防巴雷特食管的方法，所述 方法包括：對需要此預防性治療的哺乳動物施用有效劑量的式(I)化 合物。所述式(I)所定義的化合物被認為是CCK2(縮膽囊素)調制劑。

WO?2005/079778要求保護視黃酸拮抗物在制備治療或預防巴雷 特食管的藥物中的應用。該申請進一步地描述了作為類視黃醇X受體 拮抗物的二氮雜基苯甲酸衍生物。視黃酸(“維生素A”)拮抗物的定 義是可以與視黃酸受體相互作用并阻斷視黃酸受體或視黃酸代謝的 化合物。二氮雜衍生物的定義是包含結構性的二氮雜支架的化合 物。對于此支架，可以連接確定其化學活性及生物活性的廣泛種類的 側鏈/修飾物。因此，由二氮雜基衍生的各個化合物可以各自具備獨 特的生物活性。所知的阻斷γ-分泌酶的特定二氮雜衍生物未知能否 對視黃酸產生作用。

Butter等描述了在巴雷特食管的動物模型中通過COX-2抑制劑化 學預防食管腺癌。得出的結論是：選擇性和非選擇性的COX-2抑制劑 可以抑制炎癥、COX-2的活性以及由反流引起的腺癌的發展。

如前文已經提及的，當前沒有可以根除巴雷特食管中組織轉化上 皮或發育異常上皮的具體藥物。

本發明通過提供能夠至少部分地清除巴雷特食管中組織轉化上 皮或發育異常上皮的藥物從而解決了此問題。優選所述藥物對(下面的) 鱗狀上皮不產生(可見的)負面作用。

第一個實施方案中本發明提供至少部分地減少動物中存在的巴 雷特食管的方法，所述方法包括：至少部分地抑制所述動物中Notch 途徑的激活。