[發(fā)明專利]離子電滲療法用制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680050879.4
• 申請日: 2006-11-09
• 公開（公告）號: CN101365433A
• 公開（公告）日: 2009-02-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 后藤武;森健二
• 申請（專利權(quán)）人: 帝國制藥株式會社
• 主分類號: A61K31/137
• 分類號: A61K31/137;A61K9/08;A61K31/167;A61K45/00;A61K47/32;A61P23/02
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉冬;李平英

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及在用于利用電能經(jīng)皮、經(jīng)粘膜給予生理活性物質(zhì)的裝置(離子電滲裝置，Iontophoretic?device)中使用的載藥制劑，主要在醫(yī)療領(lǐng)域中使用。

背景技術(shù)

為了使藥物等生理活性物質(zhì)經(jīng)皮膚、粘膜吸收，人們進(jìn)行了許多研究，利用這些研究已經(jīng)有多種藥品上市。

但由于一部分皮膚或粘膜覆蓋身體的最外層，起到防止外來異物侵入的屏障作用，故物質(zhì)的透過性低，僅憑對皮膚或粘膜給予生理活性物質(zhì)，難以將僅僅足以得到治療效果的量送達(dá)機(jī)體內(nèi)。因此正在研究吸收促進(jìn)劑的利用或利用外部能量等的各種吸收促進(jìn)方法。

在利用外部能量的方法中有利用電能的離子電滲療法(Iontophoresis)(Journal?of?Pharmaceutical?Science，6卷，341頁，1978，U.S.Patent?No.4,141,359)。離子電滲療法通常是指將包含電極和生理活性物質(zhì)等的載藥制劑(藥物貯庫)和包含電極和食鹽等的離子的反電極以數(shù)厘米～數(shù)十厘米的間隔應(yīng)用于皮膚等，在兩電極間流過數(shù)分鐘～數(shù)小時的每1cm²為數(shù)微安培～數(shù)毫安培左右的電流，利用此時產(chǎn)生的電流將生理活性物質(zhì)等從皮膚或粘膜送至機(jī)體內(nèi)。利用這項(xiàng)技術(shù)，不僅離子性的低分子化合物就連非離子性的如甘露醇等水溶性化合物或降鈣素等高分子量的化合物也可以被吸收。

藥物貯庫中包含局麻藥(利多卡因)制劑的離子電滲裝置已經(jīng)在美國上市。

但是，在這種制劑中藥物等通常處于溶解或部分溶解于主要以水為主成分的溶劑中的狀態(tài)，這些物質(zhì)的穩(wěn)定性有時會成為問題。因此有人公開了以下技術(shù)：藥物未溶解在溶劑中而是保持干燥狀態(tài)，用時溶解之后再使用(WO?98/13099)。按照這種方法，必需在用時溶解藥物，對于使用的患者而言操作繁雜。另外，由于藥物處于干燥狀態(tài)，所以還必需想辦法加快其溶解速度。

在以上例示的市售裝置的制劑中，為了增強(qiáng)利多卡因的作用而混合穩(wěn)定性差的腎上腺素，因此為提高其穩(wěn)定性而在制劑中包含焦亞硫酸鹽等穩(wěn)定化劑，而這減少了主藥利多卡因的吸收率。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明所要解決的課題

本發(fā)明的課題在于在如上所述的包含因與水共存而變得不穩(wěn)定的物質(zhì)的離子電滲療法用載藥制劑中構(gòu)建即使水與不穩(wěn)定物質(zhì)共存也保持穩(wěn)定、并且不會減少主藥的吸收的制劑組合物。

解決問題的方法

為了解決上述課題，本發(fā)明人等選擇腎上腺素作為因與水共存而不穩(wěn)定的物質(zhì)、選擇利多卡因作為主藥，對使腎上腺素穩(wěn)定、且不影響利多卡因在離子電滲療法下的吸收(不減少吸收)的添加劑進(jìn)行了種種研究，結(jié)果完全意外地發(fā)現(xiàn)：通過添加三氯叔丁醇，腎上腺素被穩(wěn)定化，并且利多卡因的吸收也沒有減少，從而完成了本發(fā)明。

還發(fā)現(xiàn)：通過將上述離子電滲療法用制劑組合物在氧濃度為5％以下的環(huán)境下進(jìn)行氣密包裝、或者和脫氧劑一同進(jìn)行氣密包裝，三氯叔丁醇的效果進(jìn)一步增強(qiáng)。

需要說明的是，氣密包裝是指利用鋁包材等包裝物將包含制劑的內(nèi)容物相和外界完全分離，使內(nèi)容物相與外界沒有氣體交換的包裝。

本發(fā)明涉及用于離子電滲裝置的載藥制劑的組合物，即涉及離子電滲療法用制劑組合物，該組合物通過向包含與水共存時不穩(wěn)定物質(zhì)的制劑中添加三氯叔丁醇使該物質(zhì)穩(wěn)定，并且主藥在離子電滲療法下的吸收沒有減少，該組合物含有可被三氯叔丁醇穩(wěn)定化的物質(zhì)(也可以是主藥)和主藥。

以下，進(jìn)一步具體例示本發(fā)明。

(1)離子電滲療法用載藥制劑，上述離子電滲療法用于利用電驅(qū)動力經(jīng)皮膚或粘膜吸收生理活性物質(zhì)，該制劑含有局麻藥、腎上腺素或其鹽、水和三氯叔丁醇。

(2)上述(1)的制劑，其中局麻藥為利多卡因或其鹽。

(3)上述(1)或(2)的制劑，其中三氯叔丁醇的濃度為0.3～1.0％w/w。

(4)上述(1)～(3)中任一項(xiàng)的制劑，該制劑進(jìn)一步包含選自焦亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、依地酸和依地酸鹽中的至少一種添加劑。

(5)上述(4)的制劑，其中添加劑為焦亞硫酸鈉。

(6)上述(4)的制劑，其中添加劑為亞硫酸氫鈉。

(7)上述(1)～(6)中任一項(xiàng)的制劑，制劑中進(jìn)一步包含聚乙烯醇。

(8)上述(1)～(7)中任一項(xiàng)的制劑，制劑氣密包裝時脫氧劑被一同封入。

(9)上述(1)～(7)中任一項(xiàng)的制劑，制劑氣密包裝時在氧為5％以下的環(huán)境下封入制劑。