[發明專利]給予胰島素治療與組織皺縮或萎縮有關的成人中樞神經系統疾病或病癥的方法

無效

• 申請號: 200680050674.6
• 申請日: 2006-11-10
• 公開（公告）號: CN101466397A
• 公開（公告）日: 2009-06-24
• 發明（設計）人: D·N·伊施
• 申請（專利權）人: 奧羅根公司
• 主分類號: A61K38/28
• 分類號: A61K38/28;A61P25/16;A61P25/28
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉 冬;李炳愛

[0001]本申請要求2005年11月11日提交的美國臨時申請序號 60/735,606的35?U.S.C.119(e)下的權益，該專利的全部內容通過引用結 合到本文中。

政府基金

[0002]本發明由疾病控制和損傷中心的資助R49/CR811509部分 地完成。因此，美國政府擁有本發明的某些權利。

發明背景

1.發明領域

[0003]本發明總體涉及醫學治療。更具體地講，本發明涉及胰島 素在制備治療成人個體中樞神經系統疾病或病癥的藥物中的用途，和 用胰島素或提高內源性胰島素活性的組合物治療這樣的疾病或病癥 的方法。這樣的疾病或病癥與組織皺縮或萎縮有關。

2.相關領域的描述

[0004]許多人患腦病癥和疾病，其中有顯著的組織皺縮、損失、 萎縮或細胞死亡。這樣的萎縮可與組織濕重、干重、蛋白質、DNA和 /或細胞的損失有關。這樣的病癥和疾病可包括阿爾茲海默氏 (Alzheimer)病、與糖尿病和癡呆(糖尿病性癡呆)有關的腦萎縮、帕金 森氏病、亨廷頓舞蹈病、老年性癡呆、多發性硬化癥、與獲得性免疫 缺陷綜合征(AIDS)有關的癡呆、皮克病、中風、創傷、Schilder彌漫性 腦硬化癥、急性壞死出血性腦脊髓炎、皮質-基底神經節綜合征、家族 性癡呆和進行性核上麻痹。已將MRI或PET掃描用于顯示例如在以下 疾病中腦質量的損失或腦皺縮：阿爾茨海默病、糖尿病性癡呆、帕金 森氏病、多發性硬化癥、與AIDS有關的癡呆和老年性或家族性癡呆。 在中風、創傷、阿爾茨海默病和糖尿病性癡呆中，腦細胞的消亡程度 可依賴于侵襲的嚴重度和持續時間而改變。在各種神經學教科書中， 良好地記載了腦的這些疾病和病癥。

[0005]假如更徹底地理解正常調節成人腦重量的因素，將對臨床 有用。這樣的因素可用于治療其中有腦組織萎縮、組織濕重、干重、 蛋白質和細胞的損失的疾病或病癥。例如已知某些神經營養因子如神 經生長因子(NGF)可支持腦細胞存活。然而，NGF僅作用于含Trk?A受 體的細胞，主要為腦內膽堿能神經元，NGF的作用限于小部分的膽堿 能腦細胞。顯然期望鑒別更廣泛地作用于腦內多類神經元的神經營養 因子。

[0006]已知胰島素存在于腦中，胰島素受體廣泛地分布于全腦。 然而，除調節飽感和體重之外，很少了解胰島素在成年哺乳動物腦內 的作用。先前論述了胰島素的效應(Recio-Pinto和Ishii，1988年)，包括 胰島素在腦內的分布、它對攝食行為、神經元的電活動性和神經調節 的影響。在Recio-Pinto和Ishii(1988年)中還論述了胰島素對突觸、神 經元存活、神經突生長和培養的胚細胞的蛋白質、RNA和DNA含量的 影響。然而，應理解在本領域中胚胎神經元和成人神經元經常對相同 的因素沒有應答或不同地應答。此外，應認識到在細胞培養中的應答 不預報體內效應。在本發明之前，不知道胰島素是否可預防腦萎縮或 組織損失，特別是在成年哺乳動物中，或胰島素是否可直接調節糖尿 病腦病癥的腦重量、萎縮或組織損失。

[0007]事實上，理解胰島素對腦的直接效應的概念上的障礙阻礙 了該領域的發展。在糖尿病中，MRI顯示了在1型糖尿病患者和2型糖 尿病患者中的腦皺縮或萎縮(Lunetta等，1994年；Dejgaard等，1991年； Araki等，1994年)。這樣的萎縮不依賴于腦血管疾病(Araki等，1994 年)。非常多的臨床醫生認為：在糖尿病中神經病并發癥是由于高血糖 癥(高的血液葡萄糖水平)。因此認為：用胰島素治療、或增加其從胰 腺釋放的治療或增加胰島素體內效力的治療，通過降低高血糖來預防 神經病并發癥。然而，該看法忽視以下的事實：這樣的治療改變了兩 個變量。用胰島素治療糖尿病、或用增加胰島素的釋放或效力的口服 藥物治療糖尿病，可通過胰島素受體來增強信號。這樣的增強的信號 降低了糖尿病中的高血糖癥。然而，幾乎普遍忽略的是：這樣的增強 的胰島素受體信號同時可改變胰島素應答基因的表達或與葡萄糖調 節無關的過程。因此，由于胰島素的治療而改變了兩個變量。先前沒 有研究胰島素可不依賴于高血糖而直接預防腦萎縮的可能性。