[發(fā)明專利]制備4－（苯并咪唑基甲基氨基）－苯甲脒的鹽的改良方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680048894.5
• 申請日: 2006-12-20
• 公開（公告）號: CN101346355A
• 公開（公告）日: 2009-01-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 喬格·澤班;阿恩特·豪舍爾;雷納·哈姆;岡特·科克;克斯廷·施拉布;海因茨－彼得·施米特;比約恩·韋耶爾
• 申請（專利權(quán)）人: 貝林格爾·英格海姆國際有限公司
• 主分類號: C07D235/14
• 分類號: C07D235/14
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所
• 代理人: 張平元

發(fā)明背景?

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制備任選被取代的4-(苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲脒的鹽的方法，其中?

(a)使任選被相應(yīng)取代的二氨基苯與2-[4-(1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸縮合；及?

(b)i)將由此獲得的產(chǎn)物氫化，?

ii)任選使脒基羰基化而無需預(yù)先分離氫化的中間產(chǎn)物。?

現(xiàn)有技術(shù)

被取代的(4-苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲脒，尤其1-甲基-2-[N-[4-(N-正己氧基羰基脒基)苯基]-氨基-甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺，作為具有凝血酶抑制活性及凝血酶時(shí)間延長活性的活性物質(zhì)，已獲知于國際專利申請WO?98/37075。?

化學(xué)式I的化合物的主要適應(yīng)癥類型為手術(shù)后預(yù)防深靜脈栓塞及預(yù)防中風(fēng)(預(yù)防因心房纖維性顫動(dòng)導(dǎo)致的中風(fēng)，簡稱SPAF)。?

WO?98/37075中提出通過使經(jīng)相應(yīng)取代的(4-苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲腈與氨反應(yīng)來制備被取代的(4-苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲脒。從生產(chǎn)技術(shù)角度而言，此方法極復(fù)雜，且產(chǎn)生必須經(jīng)處理的高負(fù)荷量的酸。?

本發(fā)明的目標(biāo)在于公開了一種制備被取代的(4-苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲脒的替代方法，藉此可避免此技術(shù)復(fù)雜的步驟。?

發(fā)明概述?

現(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)，若：?

(a)使任選被相應(yīng)取代的二氨基苯與2-[4-(1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸縮合；及?

(b)i)將由此獲得的產(chǎn)物氫化，?

ii)任選使脒基羰基化而無需預(yù)先分離氫化的中間產(chǎn)物，及?

iii)不經(jīng)預(yù)先分離羰基化的中間產(chǎn)物而分離所要的鹽；則?

可以高產(chǎn)率及使用廉價(jià)助劑制備被取代的4-(苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲脒的鹽。?

發(fā)明詳述?

制備式(I)的任選被取代的4-(苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲脒與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽的方法是優(yōu)選的，?

其中：?

R¹表示C_1-6-烷基或C_3-7-環(huán)烷基；?

R²

(i)表示C_1-6-烷基、任選被C_1-3-烷基取代的C_3-7-環(huán)烷基，其中該C_1-3-烷基又可被羧基取代或經(jīng)可在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化成羧基的基團(tuán)取代，或?

(ii)表示R²¹NR²²基團(tuán)，其中?

R²¹表示可被如下基團(tuán)取代的C_1-6烷基：羧基、C_1-6烷氧羰基、芐氧羰基、C_1-3-烷基磺?；被驶?、苯基磺酰基氨基羰基、三氟甲磺?；被?、三氟甲磺酰基氨基羰基或1H-四唑基，?

被如下基團(tuán)取代的C_2-4-烷基：羥基、苯基-C_1-3-烷氧基、羧基-C_1-3-烷基氨基、C_1-3-烷氧羰基-C_1-3-烷基氨基、N-(C_1-3-烷基)-羧基-C_1-3-烷基氨基或N-(C_1-3-烷基)-C_1-3-烷氧羰基-C_1-3-烷基氨基，其中在上述基團(tuán)中，在相鄰氮原子的α位置上的碳原子不能被取代；或?

任選被C_1-3-烷基取代的哌啶基，且?