[發明專利]由于與糖皮質激素受體相互作用具有藥用效果的化合物

無效

• 申請號: 200680048564.6
• 申請日: 2006-12-18
• 公開（公告）號: CN101534811A
• 公開（公告）日: 2009-09-16
• 發明（設計）人: N·M·漢密爾頓;S·J·A·格羅夫;M·J·基克尊;J·R·莫菲;B·舍伯恩;P·T·A·利特爾伍德;A·R·布朗;C·金斯伯里;M·奧爾梅耶爾;何國勤;S·G·庫爾特根
• 申請（專利權）人: 歐加農股份有限公司;藥典公司
• 主分類號: A61K31/18
• 分類號: A61K31/18;A61K31/4439;C07C311/17;C07D401/12
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 王 健

本發明涉及與糖皮質激素類固醇受體相互作用的化合物以及那些 化合物用于治療應激相關病癥、抑郁癥和焦慮癥的用途。

在生物體中，糖皮質激素受體(GR)涉及多種功能，大部分是作為 經歷威脅和/或有害事件的直接結果。特別地，GR-激動劑可用于調節 免疫反應。GR受體還存在于中樞神經系統中，在該中樞神經系統組織 中，更加難以將它們的作用與特定的生理功能相關。然而，據報導， 其拮抗劑有益于治療抑郁癥。可用于靶向干預糖皮質激素受體的治療 性干預的該化合物中的大多數具有類固醇骨架，這使得它們比非類固 醇化合物更加難以制備，并且相對于其它公知的核受體例如孕激素受 體、雄激素受體、鹽皮質激素受體或雌激素受體經常是對GR受體有更 小的特異性。

優點在于這種化合物更容易制備并且可具有更少的副作用。

因此，本發明可以得到具有式I的結構的化合物：

式I

其中：

X為碳或氮原子；

Ar為苯或雜芳環；

R¹為氫、鹵素、CN或(1C-4C)烷基；

R²為氫、鹵素或任選地氟化的(1C-3C)烷氧基；

R³和R⁵獨立地為氫、任選地鹵化的(1C-4C)烷基、任選地鹵化的 (1C-4C)烷氧基、任選地鹵化的芳基(1C-4C)烷氧基、任選地鹵化的 (2C-4C)烯基或羥基甲基；

R⁴為氫、鹵素、任選地鹵化的(1C-4C)烷氧基或任選地鹵化的芳基 (1C-4C)烷氧基；

R⁶為氫、芐基、任選地被一個或多個鹵素或(1C-4C)烷基取代，或 R⁶為任選地鹵化的(1C-4C)烷基；在更具體的實施方案中，R⁶為氫或任 選地鹵化的(1C-4C)烷基；

每個R⁷獨立地為氫、鹵素、任選地鹵化的(1C-4C)烷基或任選地 鹵化的(1C-4C)烷氧基；

及其藥學上適合的加成鹽。

另一個實施方案是上述定義的化合物，但是：

Ar為噻唑、噻吩、異噁唑、呋喃或1H-吡唑；

R¹為氫、鹵素、CN或甲基，其中優選的鹵素為氟或氯；

R²為氫、鹵素或任選地氟化的(1C-2C)烷氧基，其中優選的鹵素為 氯；

R³和R⁵獨立地為氫、(1C-3C)烷基、芐基氧基、(2C-3C)烯基、羥 基甲基或任選地氟化的甲氧基；

R⁴為氫、F、Cl或甲氧基并且R³、R⁴和R⁵中至少一個為氫；

R⁶為氫或甲基；

每個R⁷獨立地為氫、任選地氟化的甲基、任選地氟化的甲氧基、 F、Cl、Br、或氰基；

或其藥學上適合的加成鹽。

另一個更具體的實施方案為式1定義的化合物，其中：

X為碳或氮原子；Ar為苯或雜芳環；

R¹為鹵素、CN或(1C-4C)烷基；

R²為鹵素或任選地氟化的(1C-3C)烷氧基；

R³和R⁵獨立地為氫、任選地鹵化的(1C-4C)烷基、任選地鹵化的 (1C-4C)烷氧基、任選地鹵化的芳基(1C-4C)烷氧基、任選地鹵化的 (2C-4C)烯基或羥基甲基；

R⁴為氫、鹵素、任選地鹵化的(1C-4C)烷氧基或任選地鹵化的芳基 (1C-4C)烷氧基；

R³、R⁴或R⁵中至少一個為氫；

R⁶為氫或甲基；

每個R⁷獨立地為鹵素、任選地鹵化的(1C-4C)烷基或任選地鹵化 的(1C-4C)烷氧基；

或其藥學上適合的加成鹽。

使用的術語具有以下含義：

前綴(1C-3C)或(1C-4C)等具有通常的含義，用于限制所示基團的 含義為1到3個、1到4個等碳原子的那些。