[發明專利]治療慢性纖維化疾病的材料與方法

無效

• 申請號: 200680048342.4
• 申請日: 2006-12-19
• 公開（公告）號: CN101351545A
• 公開（公告）日: 2009-01-21
• 發明（設計）人: C·M·霍加博亞姆;S·L·昆克爾
• 申請（專利權）人: 密執安大學評議會
• 主分類號: C12N5/06
• 分類號: C12N5/06;C12N5/16;C12Q1/68
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 曹雯;李連濤

本申請要求于2005年12月23日提交的美國臨時申請60/753,647的優先權， 且通過整體引用，將該臨時申請具體并入本文.

本發明獲得政府的支持，由美國國立衛生研究院(National?Institutes?of Health)資助，基金編號為P50?HL-56402。政府在本發明中的擁有某些權利.

發明領域

本發明涉及治療慢性纖維化疾病的方法和組合物。本發明更具體涉及慢性纖 維化疾病的免疫治療干預。

發明背景

炎癥是對組織損傷或感染的協調反應.炎癥發生時首先是趨化因子的局部釋 放、血小板活化、凝血和補體旁路的起動，從而對局部內皮產生刺激，引起嗜中性 粒細胞和單核細胞的外滲.炎癥的第二個階段以自適應免疫細胞(包括淋巴細胞) 進入組織為標志。接下來是溶解階段，以基質細胞(如成纖維細胞)對組織損傷的 修補為標志.在溶解階段，過量的白細胞凋亡，然后被組織中的巨噬細胞吞噬。

在修補機制中，局部的靜止成纖維細胞遷移至損傷區域，分泌細胞外基質蛋 白，促進創口收斂或纖維化。也有人提出是循環中的纖維原前體細胞即纖維細胞 隨血液遷移至創傷處或纖維化部位，然后發生分化并介導組織修補和其他纖維化 反應。纖維細胞由外周血單核細胞前體CD14+分化而來，表達造血干細胞標記物 (CD45、II型MHC、CD34)和基質細胞標記物(I型和III型膠原蛋白及纖維 粘連蛋白)。成熟的纖維細胞迅速進入組織損傷部位，分泌炎性細胞因子和細胞 外基質蛋白、其他細胞因子和促血管生成素，從而發生纖維化.

纖維細胞的分化與許多纖維化疾病有關，包括但不限于硬皮病、瘢痕疙瘩、 風濕性關節炎、狼瘡、腎源性纖維化硬皮病和特發性肺纖維化.纖維細胞在小鼠 感染日本血吸蟲后纖維化病灶的形成中起重要作用，也參與自身免疫疾病的纖維 化。纖維細胞還與放射損傷、萊姆病和肺纖維化的致病性纖維化有關。纖維細胞 也參與胰腺炎中的基質重塑和基質纖維化，而這種纖維細胞的缺乏導致胰腺癌及 腺癌。當纖維細胞進一步分化為肌纖維母細胞時，哮喘病人和其他肺病如慢性阻 塞性肺病患者還會發生纖維化.

我們知道有一些特殊的疾病發生無休止的纖維化反應，如特發性間質性肺炎， 是一組以不同程度的肺纖維化為特征的多種多樣慢性肺病。與特發性間質性肺炎 (IIP)中各種獨特的組織結構有關的嚴重肺纖維反應的主要誘因尚不明確，因此 這些疾病目前尚無有效的臨床治療手段(Green，Overview?of?pulmonary?fibrosis. Chest?2002；122(suppl.6)：334S-9S)。盡管其中的許多疾病表現為導致呼吸系統 損傷的肺泡微環境纖維增生反應，但是他們的纖維化病變程度差異相當大 (Nicholason?Am.J.Resp.Crit.Car?Med/2000：162：2213-7；Chapman?J.Clin.， Invest.，2004；113：148-57).同樣復雜的是如何清楚證明抗炎藥物對不太嚴重的 IIP(如非特異性間質性肺炎(NSIP)和呼吸性細支氣管間質性肺病(RBILD)) 具有治療作用，但是常常卻不能防止最嚴重的致命性IIP--普通型間質性肺炎 (UIP)病人的呼吸衰竭(Flaherty?et?al.，Am.J.Med.110：278-282(2001)；Lynch et?al.，Curr.Opin.Pulm.Med.，7：298-308(2001)；Flaherty?et?al.，Thorax， 58：143-148(2003)).