[發明專利]純和穩定的噻托溴銨

無效

• 申請號: 200680047688.2
• 申請日: 2006-12-19
• 公開（公告）號: CN101360744A
• 公開（公告）日: 2009-02-04
• 發明（設計）人: R·沃龍特;N·久赫羅夫;F·斯卡皮塔;A·蓬蒂羅利;R·卡薩洛恩
• 申請（專利權）人: 西科爾公司
• 主分類號: C07D451/10
• 分類號: C07D451/10;A61K31/46;A61P11/06
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉冬;韋欣華

相關申請的交叉參考

[0001]本申請要求以下專利申請的權益：于2006年8月7日提交的美國臨時專利申請號60/836,037；于2006年8月3日提交的美國臨時專利申請號60/835,200；于2006年8月3日提交的美國臨時專利申請號60/835,201；于2005年12月19日提交的美國臨時專利申請號60/752,672；于2005年12月27日提交的美國臨時專利申請號60/754,530；于2006年1月23日提交的美國臨時專利申請號60/761,437；于2006年2月15日提交的美國臨時專利申請號60/774,051；于2006年3月7日提交的美國臨時專利申請號60/780,310；于2006年7月10日提交的美國臨時專利申請號60/830,231；于2006年7月20日提交的美國臨時專利申請號60/832,189；于2006年10月12日提交的美國臨時專利申請號60/851,223；和于2006年10月18日提交的美國臨時專利申請號60/852,740，這些專利申請的公開內容通過引用而結合至本文中。

發明領域

[0002]本申請涉及純和穩定的噻托溴銨。

發明背景

[0003]具有以下化學結構的噻托溴銨，即(1α，2β，4β，5α，7β)-7-[(羥基-二-2-噻吩乙酰基)氧基]-9，9-二甲基-3-氧雜-9-氮鎓三環[3.3.1.0]壬烷溴化物或6β，7β-環氧-3β-羥基-8-甲基-1αH，5αH-托烷鎓溴化物(tropanium?bromide)，二-2-噻吩基羥乙酸酯：

是對毒蕈堿受體具有特異性的抗膽堿能藥物。作為支氣管擴張劑它在哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)的治療中提供了治療益處。該藥物成分通過吸入給藥，并可以SPIRIVA、HandiHaler從商業上獲得。

[0004]在美國專利號5,610,163中公開了噻托溴銨由丙酮和甲醇混合物的制備和結晶。

[0005]據FDA(NDA?21-395)“批準基礎摘要”報道，噻托溴銨經非酶水解成為N-甲基茛菪品堿和2，2-二噻吩基羥基乙酸，如以下流程所示。

[0006]據NDA?21-395的早期化學評價報告，在從它們的保護性包裝取出并暴露于空氣和濕氣的膠囊中，噻托溴銨API降解。據報道，一種降解產物的水平低于1.0％(HPLC)。

[0007]結果，因為暴露于空氣中的水分中可引起分解，上市的噻托溴銨被包裝在防潮的箔泡罩包裝中，并推薦在臨用前從包裝中取出膠囊。

[0008]同任何合成化合物一樣，噻托溴銨可含有來自許多來源的外源性化合物或雜質。某些外源性化合物或雜質可能是未反應的起始原料、反應負產物包括負反應產物或降解產物；其中降解產物與API在儲存期間的穩定性有關。噻托溴銨或任何活性藥物成分(API)的雜質是不期望的，且在極端情況中，甚至可能對用含有API的劑型治療的患者有害。

[0009]因此，本領域中對穩定的噻托溴銨有需要，并且也需要純的噻托溴銨溶劑化物。

發明概要

[0010]根據一個方面，本發明提供具有至少99％HPLC面積純度的下式噻托溴銨溶劑化物：

[0011]在另一方面，本發明提供噻托溴銨溶劑化物，含有小于約0.15％HPLC面積的下式2，2-二噻吩基羥基乙酸。

[0012]在還另一方面，本發明提供噻托溴銨溶劑化物，其具有按HPLC測量至少99％面積的純度，并含有按HPLC測量小于約0.15％面積的2，2-二噻吩基羥基乙酸。

[0013]在一方面，本發明提供穩定的噻托溴銨溶劑化物。

[0014]在另一方面，本發明提供穩定的噻托溴銨溶劑化物，其具有按HPLC測量至少99％面積的純度，并具有小于約0.15％HPLC面積的2，2-二噻吩基羥基乙酸。

[0015]在還另一方面，本發明提供測定噻托溴銨溶劑化物的純度和噻托溴銨中2，2-二噻吩基羥基乙酸的量的HPLC方法。該方法包括：

(a)將噻托溴銨樣品與比例為約0.1％∶99.9％的乙腈∶乙酸/水混合物混合，得到溶液；

(b)將該溶液注射至250×4.6mm×0.5μm?CPS?Hypersil(或類似的)柱；

(c)用比例為7∶3的高氯酸∶水混合物(稱為洗脫劑A)和乙腈(稱為洗脫劑B)作為洗脫劑，在約3.63min從柱洗脫樣品；和

(d)用UV檢測器測量相關樣品中2，2-二噻吩基羥基乙酸的含量。