[發明專利]作為回旋酶抑制劑的苯并咪唑衍生物無效
| 申請號： | 200680045444.0 | 申請日： | 2006-11-06 |
| 公開（公告）號： | CN101321744A | 公開（公告）日： | 2008-12-10 |
| 發明（設計）人： | P·查里夫森;D·丹寧格;J·德魯姆;A－L·戈里洛特;A·勒迪爾安;廖友勝;E·佩羅拉;S·隆金;D·斯塔默斯;王天生 | 申請（專利權）人： | 沃泰克斯藥物股份有限公司 |
| 主分類號： | C07D401/04 | 分類號： | C07D401/04;C07D403/04;C07D403/14;A61K31/4184;A61P31/04 |
| 代理公司： | 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 | 代理人： | 張敏 |
| 地址： | 美國馬*** | 國省代碼： | 美國;US |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 作為 回旋酶 抑制劑 苯并咪唑 衍生物 | ||
1.式I化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中：
Z選自氮或C-R4；
X選自氮或C-R4；
R1是Q-RX或RY；其中
Q是C1-C6脂族基，其中Q的至多三個亞甲基單元可選地和獨立地 被-NH-、-NR-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、 -C(S)-、-C(O)NH-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-NHCO-、-NRCO-、 -NHC(O)O-、-NRC(O)O-、-SO2NH-、-SO2NR-、-NHSO2-、-NRSO2-、 -NHC(O)NH-、-NRC(O)NH-、-NHC(O)NR-、-NRC(O)NR、-OC(O)NH-、 -OC(O)NR-、-NHSO2NH-、-NRSO2NH-、-NHSO2NR-、-NRSO2NR-、-SO-或 -SO2-代替；其中
Q可選地被1-3次獨立出現的RQ取代；
R選自C1-6脂族基、C3-10環脂族基、C3-10環脂族基、或者3-8元飽 和或部分不飽和單環或者5-6元單環芳基環，每個環具有0-3個獨立 選自氮、氧或硫的雜原子；或者8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽 和的二環環系，具有0-5個獨立選自氮、氧或硫的雜原子；其中所述 單環或二環的環可選地被1-3次獨立出現的RT、-T-Ar1、鹵素、氧代 基、硫代基、-ORT、-SRT、-N(RT)2、-NO2、-C1-4鹵代烷基、-C1-4鹵代烷氧 基、-CN、-CO2RT、-CORT、-CON(RT)2、-OCORT、-NRTCORT、-SO2RT、-SO2N(RT)2或-NRTSO2RT取代；其中
每個RT獨立地是氫或未取代的C1-6脂族基；或者
相同取代基或不同取代基上的任意兩個RT或兩個R基團與每個基 團所鍵合的原子一起可選地構成3-8元飽和或部分不飽和單環或者5 -6元單環芳基環，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子；其中 所述單環的環可選地被1-3次獨立出現的RR、-T-Ar1、鹵素、氧代 基、硫代基、-ORR、-SRR、-N(RR)2、-NO2、-C1-4鹵代烷基、-C1-4鹵代烷 氧基、-CN、-CO2RR、-CORR、-CON(RR)2、-OCORR、-NRRCORR、-SO2RR、 -SO2N(RR)2或-NRRSO2RR取代；其中每個RR獨立地是氫或未取代的C1-6脂族 基；
T是(CH2)y；
y是0、1或2；
Ar1選自：
(a)3-8元飽和或部分不飽和環；
(b)5-6元芳基環；
(c)3-7元雜環的環，具有1-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子；
(d)5-6元雜芳基環，具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子； 或者
(e)8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環環系，具有0 -5個獨立選自氮、氧或硫的雜原子；其中
Ar1可選地被1-3次獨立出現的-RW、氧代基、硫代基、-CO2RW、-ORW、 -N(RW)2、-SRW、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵代烷基、-C1-4鹵代烷氧基、 -C(O)N(RW)2、-NRWC(O)RW、-SO2RW、-SO2N(RW)2、-NRWSO2RW、-NRWCON(RW)2、 -NRWCO2RW、-CORW、-OCORW、-OCON(RW)2、-SORW、-NRWSO2N(RW)2、-COCORW、 -COCH2CORW、-OP(O)(ORW)2、-P(O)(ORW)2、-OP(O)2ORW、-P(O)2ORW、-PO(RW)2或-OPO(RW)2取代；
每次出現的RW獨立地選自氫、C1-6脂族基、3-8元飽和或部分不飽 和單環或者5-6元單環芳基環；每個環具有0-4個獨立選自氮、氧或 硫的雜原子；其中所述C1-6脂族基、所述3-8元或5-7元單環的環可 選地被1-3次獨立出現的RS、-T-Ar3、鹵素、氧代基、硫代基、-ORS、 -SRS、-N(RS)2、-NO2、-C1-4鹵代烷基、-C1-4鹵代烷氧基、-CN、-CO2RS、 -CORS、-CONHRS、-OCORS、-NRSCORS、-SO2RS、-SO2N(RS)2或-NRSSO2RS取代； 其中RS是氫或未取代的C1-6脂族基；和
Ar3選自：
(a)3-8元飽和或部分不飽和環；
(b)5-6元芳基環；
(c)3-7元雜環的環，具有1-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子；
(d)5-6元雜芳基環，具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子； 或者
(e)8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環環系，具有0 -5個獨立選自氮、氧或硫的雜原子；其中
Ar3可選地被1-3次獨立出現的-RJ、氧代基、硫代基、-CO2RJ、-ORJ、 -N(RJ)2、-SRJ、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵代烷基、-C1-4鹵代烷氧基、 -C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-NRJCON(RJ)2、 -NRJCO2RJ、-CORJ、-OCORJ、-OCON(RJ)2、-SORJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ、 -COCH2CORJ、-OP(O)(ORJ)2、-P(O)(ORJ)2、-OP(O)2ORJ、-P(O)2ORJ、-PO(RJ)2或-OPO(RJ)2取代；
每次出現的RJ獨立地選自氫、C1-6脂族基、3-8元飽和或部分不飽 和單環或者5-6元單環芳基環；每個環具有0-4個獨立選自氮、氧或 硫的雜原子；其中所述C1-6脂族基、所述3-8元或5-6元單環的環可 選地被1-3次獨立出現的RI、鹵素、氧代基、硫代基、-ORI、-SRI、-N(RI)2、 -NO2、-C1-4鹵代烷基、-C1-4鹵代烷氧基、-CN、-CO2RI、-CORI、-CONHRI、 -OCORI、-NRICORI、-SO2R1、-SO2N(RI)2或-NRISO2RI取代；其中
RI是氫或未取代的C1-6脂族基；
RQ選自鹵素、L、-(Ln)-RS、-(Ln)-N(RS)2、-(Ln)-SRS、-(Ln)-ORS、 -(Ln)-(C3-10環脂族基)、-(Ln)-(C6-10芳基)、-(Ln)-(5-10元雜芳基)、 -(Ln)-(5-10元雜環基)、氧代基、硫代基、-C1-4鹵代烷氧基、-C1-4鹵 代烷基、-(Ln)-NO2、-(Ln)-CN、-(Ln)-CF3、-(Ln)-OCF3、-CO2RS、 -CORS、-OC(O)RS或-NRSC(O)RS；其中
n是0或1；或者
相同取代基或不同取代基上的任意兩個RQ或兩個RS基團或者一個 RQ基團與一個R或RS基團的任意組合與每個基團所鍵合的原子一起可選 地構成3-8元飽和或部分不飽和單環或者5-6元單環芳基環，每個環 具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子；其中任意所述單環的環可 選地被1-3次獨立出現的RO、-T-Ar3、鹵素、氧代基、硫代基、-ORO、 -SRO、-N(RO)2、-NO2、-C1-4鹵代烷基、-C1-4鹵代烷氧基、-CN、-CO2RO、 -CORO、-CON(RO)2、-OCORO、-NROCORO、-SO2RO、-SO2N(RO)2或-NROSO2RO取 代；其中
RO是氫或未取代的C1-6脂族基；
L是C1-6脂族基，其中至多三個亞甲基單元被-NH-、-NR5-、-O-、-S-、 -CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(O)NR5-、 -C(＝N-CN)、-NHCO-、-NR5CO-、-NHC(O)O-、-NR5C(O)O-、-SO2NH-、-SO2NR5-、 -NHSO2-、-NR5SO2-、-NHC(O)NH-、-NR5C(O)NH-、-NHC(O)NR5-、-NR5C(O)NR5、 -OC(O)NH-、-OC(O)NR5-、-NHSO2NH-、-NR5SO2NH-、-NHSO2NR5-、-NR5SO2NR5-、 -SO-或-SO2-代替；其中
R5選自C1-6脂族基、C3-10環脂族基、或者3-8元飽和或部分不飽和 單環或者5-6元芳基環；每個環具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜 原子；或者8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環環系，具有 0-5個獨立選自氮、氧或硫的雜原子；其中每個所述環可選地被1-3 次獨立出現的RN、-T-Ar3、鹵素、氧代基、-ORN、-SRN、-N(RN)2、 -NO2、-C1-4鹵代烷基、-C1-4鹵代烷氧基、-CN、-CO2RN、-CORN、 -CON(RN)2、-OCORN、-NRNCORN、-SO2RN、-SO2N(RN)2或-NRNSO2RN取代，其 中RN是氫或未取代的C1-6脂族基；或者
相同取代基或不同取代基上的任意兩個R5基團與每個R5基團所鍵 合的原子一起可選地構成3-8元飽和或部分不飽和單環或者5-6元芳 基環，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子；其中所述環可選地 被1-3次獨立出現的RM、-T-Ar3、鹵素、氧代基、硫代基、-ORM、 -SRM、-N(RM)2、-NO2、-C1-4鹵代烷基、-C1-4鹵代烷氧基、-CN、-CO2RM、 -CORM、-CON(RM)2、-OCORM、-NRMCORM、-SO2RM、-SO2N(RM)2或-NRMSO2RM取 代；其中RM是氫或未取代的C1-6脂族基；
RX選自-R′、鹵素、＝NR′、-NO2、-CN、-C1-4鹵代烷基、-C1-4鹵代烷 氧基、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、 -COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、 -SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、 -OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或 -OPO(R′)2；其中
每次出現的R′獨立地是氫、C1-6脂族基、C3-10環脂族基、或者具有0 -3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元飽和或部分不飽和單環或 者5-6元芳基環；或者8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二 環環系，具有0-5個獨立選自氮、氧或硫的雜原子；其中每個所述環 可選地被1-3次獨立出現的-RW、-T-Ar1、氧代基、硫代基、-CO2RW、-ORW、 -N(RW)2、-SRW、-NO2、-C1-4鹵代烷基、-C1-4鹵代烷氧基、鹵素、-CN、 -C(O)N(RW)2、-NRWC(O)RW、-SO2RW、-SO2N(RW)2、-NRWSO2RW、-NRWCON(RW)2、 -NRWCO2RW、-CORW、-OCORW、-OCON(RW)2、-SORW、-NRWSO2N(RW)2、-COCORW、 -COCH2CORW、-OP(O)(ORW)2、-P(O)(ORW)2、-OP(O)2ORW、-P(O)2ORW、-PO(RW)2或-OPO(RW)2取代；或者
兩次出現的RW、兩次出現的R′或者一個RW和一個R′與它們所鍵合 的原子一起可選地構成3-8元飽和或部分不飽和單環或者5-6元芳基 環，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子；或者8-12元飽和、 部分不飽和或完全不飽和的二環環系，具有0-5個獨立選自氮、氧或 硫的雜原子；其中所述單環或二環的環可選地被1-3次獨立出現的RT、 -T-Ar3、鹵素、氧代基、硫代基、-ORT、-SRT、-N(RT)2、-NO2、-C1-4鹵代 烷基、-C1-4鹵代烷氧基、-CN、-CO2RT、-CORT、-CON(RT)2、-OCORT、-NRTCORT、 -SO2RT、-SO2N(RT)2或-NRTSO2RT取代；
RY選自-RK、鹵素、-NO2、-CN、-C1-4鹵代烷基、-C1-4鹵代烷氧基、 -OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、 -COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-C(R′)＝NOR′、 -C(R′)＝NOH、-C(R′)＝NR′、-C(R′)＝N-N(R′)2、-SOR′、-SO2R′、 -SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、 -C(O)C(O)N(R′2)R′-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、 -P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2；
RK選自氫、C1-6脂族基、C3-10環脂族基、或者具有0-3個獨立選自 氮、氧或硫的雜原子的3-8元飽和或部分不飽和單環；或者8-12元 飽和或部分不飽和的二環環系，具有0-5個獨立選自氮、氧或硫的雜 原子，其中的所述C1-6脂族基、C3-10環脂族基或者所述單環或二環的環 可選地被1-4次獨立出現的-RW、-T-Ar1、氧代基、硫代基、-CO2RW、-ORW、 -N(RW)2、-SRW、-NO2、-C1-4鹵代烷基、-C1-4鹵代烷氧基、鹵素、-CN、 -C(O)N(RW)2、-NRWC(O)RW、-SO2RW、-SO2N(RW)2、-NRWSO2RW、-NRWCON(RW)2、 -NRWCO2RW、-CORW、-OCORW、-OCON(RW)2、-SORW、-NRWSO2N(RW)2、-COCORW、 -COCH2CORW、-OP(O)(ORW)2、-P(O)(ORW)2、-OP(O)2ORW、-P(O)2ORW、-PO(RW)2或-OPO(RW)2取代；
其中任意所述環的任意氮原子可選地被-R+、-N(R+)2、-COR+、 -CO2R+、-COCOR+、-COCH2COR+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、 -C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+取代，其中：
R+是氫、C1-6脂族基、苯基、-O(Ph)、-CH2(Ph)、-(CH2)1-2(Ph)、 -CH＝CH(Ph)；或者未取代的5-6元雜芳基或雜環的環，具有一至四個 獨立選自氧、氮或硫的雜原子，其中的所述脂族基團或所述苯基環R+可選地被1-3次獨立出現的-NH2、-NH(C1-4脂族基)、-N(C1-4脂族基)2、 鹵素、-C1-4脂族基、-OH、-O(C1-4脂族基)、-NO2、-CN、-CO2H、 -CO2(C1-4脂族基)、-C1-4鹵代烷基、-C1-4鹵代烷氧基取代，其中的所述 C1-4脂族基團R+是未取代的；
R2是未取代的C1-4脂族基團；和
R3選自-Ar2、-C(O)NHRV、-C(O)N(RV)2、-C(O)RV、-CO2RV、 -C(O)C(O)N(RV)2、-SO2RV、-SO2N(RV)2、-SO2NHRV、-C(RV)＝NORV、-C(RV)＝NOH 或-C(RV)＝NRV；其中
每個RV獨立地選自-T-Ar1或C1-6脂族基團；其中
所述C1-6脂族基團可選地被1-3個獨立選自如下的基團：-RW、 -T-Ar1、氧代基、硫代基、-CO2RW、-ORW、-N(RW)2、-SRW、-NO2、-C1-4鹵 代烷基、-C1-4鹵代烷氧基、鹵素、-CN、-C(O)N(RW)2、-NRWC(O)RW、-SO2RW、 -SO2N(RW)2、-NRWSO2RW、-NRWCON(RW)2、-NRWCO2RW、-CORW、-OCORW、-OCON(RW)2、 -SORW、-NRWSO2N(RW)2、-COCORW、-COCH2CORW、-OP(O)(ORW)2、-P(O)(ORW)2、 -OP(O)2ORW、-P(O)2ORW、-PO(RW)2或-OPO(RW)2取代；
Ar2是5-6元雜芳基環，具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原 子；或者5-6元雜環的環，具有1-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子； 其條件是所述環在與環A連接點相鄰的位置具有氫鍵受體；其中
Ar2可選地被1-3次獨立出現的-RW、-T-Ar1、氧代基、硫代基、-CO2RW、 -ORW、-N(RW)2、-SRW、-NO2、-C1-4鹵代烷基、-C1-4鹵代烷氧基、鹵素、-CN、 -C(O)N(RW)2、-NRWC(O)RW、-SO2RW、-SO2N(RW)2、-NRWSO2RW、-NRWCON(RW)2、 -NRWCO2RW、-CORW、-OCORW、-OCON(RW)2、-SORW、-NRWSO2N(RW)2、-COCORW、 -COCH2CORW、-OP(O)(ORW)2、-P(O)(ORW)2、-OP(O)2ORW、-P(O)2ORW、-PO(RW)2或-OPO(RW)2取代；或者
相鄰位置上的兩個取代基Ar2可以一起構成3-8元飽和或部分不飽 和單環或者5-6元芳基環，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子； 其中所述3-8元或所述5-6元環可選地被1-3次獨立出現的RT、 -T-Ar3、鹵素、氧代基、硫代基、-ORT、-SRT、-N(RT)2、-NO2、-C1-4鹵代 烷基、-C1-4鹵代烷氧基、-CN、-CO2RT、-CORT、-CON(RT)2、-OCORT、-NRTCORT、 -SO2RT、-SO2N(RT)2或-NRTSO2RT取代；
其中任意所述環的任意氮原子可選地被-R+、-N(R+)2、-COR+、-CO2R+、 -COCOR+、-COCH2COR+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+取代；和
R4選自氫或鹵素；
其條件是下列化合物排除在外：
1-乙基-3-(5-(2，3-二氫-1-異丙基-2-氧代基-1H-咪唑-4- 基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲；和
1-乙基-3-(5-(1，1-二甲基脲)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑 -2-基)脲。
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