[發明專利]青霉素鉀鹽的制備工藝

有效

• 申請號: 200680045230.3
• 申請日: 2006-11-30
• 公開（公告）號: CN101321771A
• 公開（公告）日: 2008-12-10
• 發明（設計）人: 托馬斯·杜斯凡德
• 申請（專利權）人: 帝斯曼知識產權資產管理有限公司
• 主分類號: C07D499/00
• 分類號: C07D499/00
• 代理公司: 北京東方億思知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 肖善強

本發明涉及制備晶體形式的青霉素G鉀鹽(Pen?G?K)或青霉素V鉀 鹽(Pen?V?K)的工藝。

青霉素通常是用微生物菌株從發酵工藝生產的，所述菌株能在存在合 適的側鏈前體時生產青霉素。例如，青霉素G是通過在存在側鏈前體苯乙 酸時由Penicillium?chrysogenum的選定菌株來生產的。發酵之后，取決于 青霉素的類型，按照已知方法，從發酵培養液中回收青霉素。

在典型的現有技術青霉素G回收工藝中，對獲得的發酵培養液進行過 濾，洗滌濾渣，之后，在對濾出液酸化之后，將收集到的濾出液中存在的 青霉素G萃取到有機溶劑(例如乙酸正丁酯或甲基異丁基甲酮)中。然后 可在活性炭協助下對由此得到的萃取物進行脫色，并將青霉素G酸反萃取 到水中，再用鉀鹽水溶液(例如乙酸鉀)進行中和。將該溶液與足夠量的 的第二溶劑(例如正丁醇)混合，之后使用正丁醇-水共沸物的蒸發來降低 水含量，再通過過濾和隨后的洗滌及干燥，回收形成的青霉素G?K晶體。 該現有技術回收工藝的一個缺點在于，其正丁醇-水共沸物蒸發期間，由于 Pen?G?K的降解，Pen?G?K會大量損失，導致Pen?G?K的產率顯著降低(例 如，＜92％)。

在另一種現有技術工藝中，直接從上述萃取物獲得結晶Pen?G?K，這 是通過加入乙酸鉀或其它合適的鉀源接著進行共沸物蒸發，再過濾形成的 Pen?G?K晶體，將其懸浮于正丁醇中，過濾并干燥來實現的。該現有技術 回收工藝的一個缺點在于，分離最終產物(Pen?G?K)之后，母液既包含 正丁醇也包含乙酸正丁酯。兩種溶劑都需要被回收；但是，鑒于正丁醇和 乙酸正丁酯難于分離，該溶劑回收步驟需要昂貴的設備。此外，在該工藝 中，通過在乙酸正丁酯中結晶接著將Pen?G?K晶體懸浮于正丁醇中來獲得 Pen?G?K晶體，需要對Pen?G?K晶體進行兩次分離步驟，而非一次。

對于青霉素V而言，原則上可以使用相同的工藝。但是，由于青霉素 V在酸性條件下穩定性更好，青霉素V還可以以酸形式而非鉀鹽形式結 晶，不會導致經濟上不可接受的損失。

本發明的目的是提供一種簡單的、并且因此更具經濟吸引力的工藝， 用于：以足夠高的(并且優選地，提高的)產率，來制備具有良好的質量 (優選地，改進的質量)的晶體形式的青霉素鉀鹽，所述青霉素選自青霉 素G和青霉素V的組。

“產率”在本文中被定義為：相對于萃取物中存在的青霉素而言，晶 體形式的、選自青霉素G和青霉素V的組的青霉素的鉀鹽中青霉素的％產 率。足夠高在本文中被定義為：優選至少90％，更優選至少92％，更優選 至少94％，更優選至少95％，更優選至少96％，更優選至少97％，最優選 至少98％。

“良好的質量”在本文中被定義為：最終得到的、晶體形式的、選自 青霉素G和青霉素V的組的青霉素的鉀鹽含有非常少的雜質或者不含雜 質，例如，雜質含量少于5％(w/v)，更優選地，少于4％，更優選地， 少于3％，更優選地，少于2％，更優選地，少于1％，更優選地，少于 0.5％，更優選地，少于0.25％，進一步更優選地，少于0.1％。雜質可以例 如是6-氨基-青霉烷酸(6-APA)、苯乙酸(PA)、對羥基青霉素G、青 霉素G的青霉酸(penicillic?acid)、青霉素G的青霉噻唑酸(penicilloic acid)和青霉素G的去羧青霉噻唑酸(penilloic?acid)和相應的針對青霉素 V的雜質。

在一個方面，本發明提供了一種工藝，用于：從下述懸浮液來制備晶 體形式的、選自青霉素G和青霉素V的組的青霉素的鉀鹽，所述懸浮液包 含選自青霉素G和青霉素V的組的青霉素的鉀鹽、有機溶劑和選自C₁、 C₂和C₃醇構成的組的醇。優選地，所述青霉素是青霉素G。令人吃驚 地，我們發現，在根據本發明的工藝中，晶體形式的、選自青霉素G和青 霉素V的組的青霉素的鉀鹽的產率是前文所定義的足夠高的，并且等于或 者甚至高于本領域已知的工藝，同時獲得的晶體的質量是如前文定義的良 好的。本發明的工藝的另一優點在于，僅需要一步分離步驟，這不僅帶來 了足夠高的產率，還帶來了相當大的經濟優點。

根據本發明的工藝中，有機溶劑可以是本領域技術人員已知的任何合 適的有機溶劑。此類合適的有機溶劑的例子是乙酸戊酯、乙酸正丁酯、乙 酸乙酯、甲基異丁基甲酮、環己酮、異丁醇或正丁醇。優選地，有機溶劑 是乙酸正丁酯。