[發(fā)明專利]用于治療功能性胃腸疾病、IBS和功能性消化不良的新的氮雜環(huán)丁烷化合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680044232.0
• 申請日: 2006-09-27
• 公開（公告）號: CN101316846A
• 公開（公告）日: 2008-12-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: R·伯格曼;S·霍爾姆奎斯特;S·馮昂格
• 申請（專利權(quán)）人: 阿爾比里奧公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/397;A61K31/4985;A61K31/5383;A61P1/00;C07D205/04;C07D405/12;C07D471/04;C07D498/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 李進(jìn);林森

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及式I新化合物，涉及包含所述化合物的藥用組合物，并涉及所述化合物在治療中的用途。本發(fā)明還涉及式I化合物及其新中間體的制備方法。

發(fā)明背景

神經(jīng)激肽，也稱作速激肽，包含一類肽神經(jīng)傳遞素，存在于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。三種主要的速激肽為物質(zhì)P(SP)、神經(jīng)激肽A(NKA)和神經(jīng)激肽B(NKB)。對于三種主要的速激肽，已知有至少三種受體類型。基于其促進(jìn)激動劑SP、NKA和NKB的相對選擇性，受體被分為神經(jīng)激肽1(NK₁)、神經(jīng)激肽2(NK₂)和神經(jīng)激肽3(NK₃)受體。

需要口服活性的NK受體拮抗劑來治療，例如呼吸、心血管、神經(jīng)、疼痛、腫瘤、炎癥和/或胃腸疾病。為了提高這些治療的治療指數(shù)，希望獲得無毒性或毒性最小的化合物，并且對所述NK受體有選擇性。此外，認(rèn)為所述藥物必須具有良好的藥動和代謝性質(zhì)，以改善治療和安全性概況，例如較低的肝酶抑制性質(zhì)。

眾所周知，如果一種藥物的血漿水平被同時(shí)給予的另一種藥物所改變，則可能發(fā)生嚴(yán)重問題(例如毒性)。如果一種藥物的代謝由于同時(shí)給予的另一種物質(zhì)(具有肝酶抑制性質(zhì))而發(fā)生變化，那么可能會出現(xiàn)這種現(xiàn)象-被稱為藥物相互作用。CYP(細(xì)胞色素P450)3A4是人肝臟中最重要的酶，因?yàn)榇蠖鄶?shù)被氧化的藥物經(jīng)由這種酶進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化。因此，不希望使用對這種肝酶具有顯著抑制程度的藥物。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本領(lǐng)域已知的許多NK受體拮抗劑，可將CYP3?A4抑制到某一水平，因此，如果那些化合物以高劑量用于治療，則還是可能存在風(fēng)險(xiǎn)。因而，需要具有改良藥動性質(zhì)的新NK受體拮抗劑。本發(fā)明提供了具有低水平CYP3?A4酶抑制性質(zhì)的化合物，因?yàn)樵贑YP3?A4抑制分析中獲得了比較高的IC₅₀值。所述測定CYP3?A4抑制的方法，描述于Bapiro等，Drug?Metab.Dispos.29，30-35(2001)。

眾所周知，某些化合物可對人的心臟復(fù)極化產(chǎn)生不良作用，在心電圖(ECG)上可觀察到QT間期延長。在極端情況下，這種藥物引起的QT間期延長會導(dǎo)致一類心臟心律失常，叫做Torsades?de?Pointes(TdP；Vandenberg等，hERG?K⁺channels：friend?and?foe(hERG?K⁺通道：朋友和敵人).Trends?Pharmacol?Sci?2001；22：240-246)，最終導(dǎo)致心室纖維顫動和猝死。這種病癥中的主要事件是，通過這些化合物抑制了延遲整流鉀電流(IKr)的快組分。這些化合物與負(fù)載這種電流的通道蛋白的孔形成的α亞單位相結(jié)合。孔形成的α亞單位被人類ether-a-go-go相關(guān)基因(hERG)編碼。由于IKr在心臟動作電位復(fù)極化中起著重要作用，因此它的抑制作用減慢了復(fù)極化，并且表現(xiàn)為QT間期延長。雖然QT間期延長本身并不關(guān)系到安全性，但其具有心血管不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，少數(shù)人會出現(xiàn)TdP，并惡化成為心室纖維顫動。

特別地，希望NK受體拮抗劑具有適當(dāng)?shù)乃幮Ш退巹有再|(zhì)平衡，使其可用于治療。除具有足夠且選擇性的效能之外，NK受體拮抗劑需要與相關(guān)的藥動性質(zhì)相平衡。因此，NK拮抗劑的必要條件有：a)對不同的NK受體有足夠高的親和性，b)藥動性質(zhì)(吸收、分布和消除性質(zhì))，使藥物可能作用于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的靶向NK受體。例如，NK受體拮抗劑需要具有足夠高的代謝穩(wěn)定性，c)對不同的離子通道(例如hERG-編碼的鉀通道)有足夠低的親和性，以獲得可耐受的安全性，和d)低水平的肝酶(例如CYP3A4)抑制性，以防藥物相互作用。此外，為了增強(qiáng)NK受體拮抗劑的功效，對受體具有長期持久競爭作用模式的NK拮抗劑是有益的。

EP?0625509、EP?0630887、WO?95/05377、WO?95/12577、WO95/15961、WO?96/24582、WO?00/02859、WO?00/20003、WO?00/20389、WO?00/25766、WO?00/34243、WO?02/51807和WO?03/037889公開了哌啶基丁酰胺衍生物，其是速激肽拮抗劑。