[發明專利]炔丙基氨基茚分離方法

無效

• 申請號: 200680042785.2
• 申請日: 2006-11-15
• 公開（公告）號: CN101622225A
• 公開（公告）日: 2010-01-06
• 發明（設計）人: 安東弗·蘭克林;拉米·里德爾·海德斯;埃德爾·古魯維奇;加杉·埃蒂爾
• 申請（專利權）人: 泰華制藥工業有限公司
• 主分類號: C07C211/42
• 分類號: C07C211/42;C07C209/84;C07C209/88;A61K31/13;C07C209/86
• 代理公司: 上海天翔知識產權代理有限公司
• 代理人: 劉粉寶

本申請參考了各種出版物，公開的專利申請和授權的專利。這些文件及其全 部作為參考結合到本申請中，從而更全面的描述本發明所屬的領域現狀。

發明領域

涉及本發明從反應混合物中分離二級炔丙基氨基茚(aminoindan)衍生物的 分離方法。

背景技術

二級炔丙基氨基茚衍生物雷沙吉蘭系一種選擇性單胺氧化酶B(MAO-B)抑制 劑，其被應用于治療帕金森氏病及其他各種情況。美國專利5,532,415公開了雷 沙吉蘭(R(+)N-炔丙基-1-氨基茚(R(+)PAI))、制備方法及其各種藥學上可接受 的鹽。

另一種二級炔丙基氨基茚衍生物是R(+)-6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲酰氧)-N’- 炔丙基-1-氨基茚，又被稱之為(3R)-3-(丙炔基-2-氨基)-2，3，-二羥基-1氫-5-茚 乙基甲基氨基甲酸酯，其已經公開在國際申請號為WO98/27055的PCT文件中 (2001年10月出版的美國專利6,303,650)。此外，該專利還公開了化合物的制備 方法及其鹽，其中包括1/2L-酒石酸鹽，此鹽還給出了通用名拉多斯迪戈 (ladostigil)酒石酸鹽。它的CAS注冊號為209394-46-7。PCT國際申請號為 WO98/27055中也公開了具有下例結構通式的氨基茚：

其中b為1或2；in為0-3；Y為O或S；X為鹵素；R₁為H或C_1-4烷基；R₂為H，C_1-4烷基或者含各種取代基的炔丙基；R₃?and?R₄為各自獨立為C_1-8烷基， C_6-12芳香基，C_6-12芳烷基，上述每個基團可任意性被鹵素取代，或氫。已經發現， 這些化合物能被用于治療抑郁、注意力缺失癥(Attention?Deficit?Disorder，ADD)、 注意力缺失多動障礙(Attention?Deficit?and?Hyperactivity?Disorder，ADHD)、 Tourett′s氏癥(Tourett′s?Syndrome)、阿爾茨海默氏癥(Alzheimer′s?Disease)和其 他癡呆。

這些氨基茚具有一個連接于氨基基團的手性碳原子。因此，為了獲得手性化 合物，當使用一種消旋體作為起始原料，這些化合物的對映體拆分是需要的。這 種情況通常發生在以消旋體1-氨基茚為原料的情況。美國專利5,532,415公開了 手性化合物可以通過R-和S-炔丙基氨基茚衍生物的對映體消旋混合物的對映體 拆分而實現。這種拆分能由任何熟練掌握這項技術的人通過任何傳統的拆分方法 實現，這些方法已經記載Jacques，A.Collet?and?S.Wilen.等人的出版的一書中 (″Enantiomers，Racemates?and?Resolutions，″Wiley，N.Y.1981)。比如，拆分可以通 過一個手性柱制備色譜法實現。

美國專利5,532,415提到，在有一種有機或無機堿存在、合適的溶劑存在隨 意的情況下，通過與炔丙基溴或炔丙基氯或炔丙基磺酸酯反應，可以從旋光性的 1-氨基茚R-型對映體中直接得到對映體純的(enantiomerically?pure)炔丙基氨 基茚。適合這類反應的有機或無機堿包括，但不限于三乙胺、吡啶、堿金屬碳酸 鹽和碳酸氫鹽。如果反應在溶劑中進行，溶劑可以選擇，如：甲苯、二氯甲烷和 乙腈。

然而，現有技術所提到的氨基茚衍生物分離方法都有他們的各自的缺陷。由 于大量使用的溶劑難以處理，從而使得色譜技術難以大規模應用。由于氨基茚衍 生物具有較高的沸點，使得蒸餾技術看似不可行。比如：在13Mbar壓力下，一 級氨基茚衍生物1-氨基茚的沸點在95-97℃，在相同壓力下，二級和三級(tertiary) 炔丙基氨基茚衍生物需要更高的溫度，而此溫度工業上是難以適用的。選擇性萃 取也有缺點，該方法需要大量使用溶劑和大量的酸性溶劑，這些溶劑有難以處理。 此外，萃取、再萃取和二級炔丙基氨基茚衍生物游離堿的分離需要許多步驟。為 了得到二級炔丙基氨基茚衍生物鹽，在二級炔丙基氨基茚衍生物游離堿的分離過 程中必須額外加入一步成鹽步驟。

發明概述

本發明提供一種從反應混合物中分離具有如下結構通式的單炔丙基氨基茚 鹽的方法：