[發(fā)明專(zhuān)利](3R,5R)－7－[2－(4－氟苯基) －5－異丙基－3－苯基－4－[(4－羥甲基苯基氨基)羰基]－吡咯－1－基]－3,5－二羥基庚酸半鈣鹽的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200680041619.0
• 申請(qǐng)日: 2006-11-07
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101304968A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-11-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: V·考爾;G·C·亞達(dá)夫
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 蘭貝克賽實(shí)驗(yàn)室有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D207/34
• 分類(lèi)號(hào): C07D207/34
• 代理公司: 上海專(zhuān)利商標(biāo)事務(wù)所有限公司
• 代理人: 張宜紅

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸半鈣鹽的制備方法。

發(fā)明背景

心血管疾病及其相關(guān)的病癥、功能紊亂和并發(fā)癥是造成殘疾的主要因素，也是造成死亡的首要原因。對(duì)此病理生理過(guò)程具有顯著影響的一項(xiàng)具體因素就是動(dòng)脈粥樣硬化，無(wú)論從死亡率來(lái)看，還是從衛(wèi)生保健費(fèi)用來(lái)看，該因素已被廣泛認(rèn)為是最主要的衛(wèi)生保健問(wèn)題。動(dòng)脈粥樣硬化的特征是脂肪物質(zhì)(主要是膽固醇)的沉積導(dǎo)致在動(dòng)脈血管壁的內(nèi)表面上形成斑塊，并使動(dòng)脈發(fā)生退化性變化。

現(xiàn)在已經(jīng)認(rèn)識(shí)到心血管疾病(包括心肌梗塞、冠心病、高血壓癥和低血壓癥)、腦血管障礙(包括中風(fēng)、腦血栓癥及中風(fēng)引起的記憶力喪失)、外周血管疾病和腸梗塞是由于動(dòng)脈粥樣硬化斑引起的動(dòng)脈和小動(dòng)脈堵塞而導(dǎo)致的。動(dòng)脈粥樣硬化斑的形成涉及多種因素。高膽固醇血癥，尤其是低密度脂蛋白膽固醇(LDL)的水平升高是引起動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化及相關(guān)疾病的重要風(fēng)險(xiǎn)因子。

HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀(statin))已被用于降低血液中LDL膽固醇的水平。膽固醇是通過(guò)甲瓦龍酸途徑產(chǎn)生的。減少膽固醇前體甲瓦龍酸的形成，可以相應(yīng)地減少肝膽固醇的生物合成和細(xì)胞中的膽固醇。PCT公開(kāi)WO?2004/106299中揭示了具有結(jié)構(gòu)式I的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸半鈣鹽可以作為一種有效的HMG-CoA(3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A)還原酶抑制劑，因此可用作降血脂和降膽固醇制劑。

結(jié)構(gòu)式I

一種用于合成(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸半鈣鹽的方法已在國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO?2004/106299中進(jìn)行了描述。所述的合成路徑中，每步反應(yīng)都使用柱色譜進(jìn)行中間體的分離和純化。但是，其總產(chǎn)率低、生產(chǎn)費(fèi)用高，導(dǎo)致該方法不能用于大規(guī)模生產(chǎn)。

發(fā)明概述

一方面，本發(fā)明提供了一種在工業(yè)規(guī)模上制備上述結(jié)構(gòu)式I的化合物的改進(jìn)的方法。

另一方面，本發(fā)明提供了一種改進(jìn)的方法，該方法避免使用柱色譜作為純化方法，成本效益好，且易于實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。

此外，本發(fā)明提供了一種制備高純度的結(jié)構(gòu)式I所示的化合物的方法，該方法通過(guò)在流程的各階段使用各種反應(yīng)條件提高了總產(chǎn)率，這些條件包括不同的溶劑和溶劑組合、溫度條件、時(shí)間和處理操作。還有一點(diǎn)，本發(fā)明提供了以高產(chǎn)率分離高純度中間體的方法，該方法在流程的任何階段都無(wú)需使用柱色譜進(jìn)行純化。

另一方面，本發(fā)明在最后的反應(yīng)步驟中提供了從特定的二羥基化合物轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)式I所示的所需鈣鹽的單鍋(one-pot)操作方法，使得方法更加經(jīng)濟(jì)。

如上所述，本發(fā)明提供了用于制備結(jié)構(gòu)式I的化合物的方法。

結(jié)構(gòu)式I

發(fā)明詳述

例如：結(jié)構(gòu)式I的化合物(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸半鈣鹽可以通過(guò)方案I所示的以下反應(yīng)過(guò)程制得。

方案I

這樣，結(jié)構(gòu)式II的胺與4-甲基-3-氧代戊酸甲酯在回流烴溶劑中反應(yīng)，可以生成結(jié)構(gòu)式IV的β-酮酰胺(其中，R代表芳基、烷基或芳烷基)。結(jié)構(gòu)式IV的化合物與苯甲醛反應(yīng)，能得到結(jié)構(gòu)式V的化合物，該化合物是E異構(gòu)體和Z異構(gòu)體的混合物。當(dāng)結(jié)構(gòu)式V的化合物與4-氟苯甲醛發(fā)生偶姻(acylion)縮合反應(yīng)時(shí)，可以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)式VI的1，4-二酮化合物。結(jié)構(gòu)式VI的化合物與結(jié)構(gòu)式VII的手性胺發(fā)生縮合反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式VIII的化合物，結(jié)構(gòu)式VIII的化合物接著進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，生成結(jié)構(gòu)式IX的化合物。對(duì)結(jié)構(gòu)式IX的化合物中的羧基進(jìn)行選擇性還原，可以得到結(jié)構(gòu)式X的化合物。對(duì)結(jié)構(gòu)式X的化合物中的縮酮基進(jìn)行酸催化裂解，可以得到通式XI的二羥基化合物，該化合物可以通過(guò)以下兩種途徑轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)式I的鈣鹽：

i)在相轉(zhuǎn)移催化劑存在條件下，用Ca(OH)₂直接將結(jié)構(gòu)式XI的化合物轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)式I的半鈣鹽，或

ii)用氫氧化鈉將結(jié)構(gòu)式XI的化合物原位轉(zhuǎn)化為其鈉鹽，之后用乙酸鈣或氯化鈣將鈉替換為鈣，從而得到了結(jié)構(gòu)式I的半鈣鹽。