[發明專利](3R,5R)－7－[2－(4－氟苯基) －5－異丙基－3－苯基－4－[(4－羥甲基苯基氨基)羰基]－吡咯－1－基]－3,5－二羥基庚酸半鈣鹽的制備方法

無效

• 申請號: 200680041619.0
• 申請日: 2006-11-07
• 公開（公告）號: CN101304968A
• 公開（公告）日: 2008-11-12
• 發明（設計）人: V·考爾;G·C·亞達夫
• 申請（專利權）人: 蘭貝克賽實驗室有限公司
• 主分類號: C07D207/34
• 分類號: C07D207/34
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司
• 代理人: 張宜紅

1.一種制備結構式I的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸半鈣鹽及其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、多晶型物、藥物前體、立體異構體、互變異構形式、N-氧化物和代謝物的方法：

結構式I

該方法包括以下步驟：

(a)使結構式II的化合物與結構式III的化合物反應，形成結構式IV的化合物(式中R是烷基、芳基或芳烷基)；

結構式II?????????????結構式III

結構式IV

(b)使結構式IV的化合物與苯甲醛反應，形成結構式V的化合物；

結構式V

(c)使結構式V的化合物與4-氟苯甲醛反應，形成結構式VI的化合物；

結構式VI

(d)使結構式VI的化合物與結構式VII的化合物反應，形成結構式VIII的化合物；

結構式VII

結構式VIII

(e)使結構式VIII的化合物脫保護，形成結構式IX的化合物；

結構式IX

(f)使結構式IX的化合物還原，形成結構式X的化合物；

結構式X

(g)使結構式X的化合物脫保護，形成結構式XI的化合物；

結構式XI

(h)使結構式XI的化合物轉化為結構式I的化合物，

其中任何步驟(a)-(h)的產物的純化均不需要使用柱色譜進行，步驟(h)的反應涉及結構式XI的化合物向結構式I的鈣鹽的單鍋轉化。

2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(a)涉及在甲苯中的反應。

3.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(c)涉及三乙胺。

4.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(e)的反應在一種或多種溶劑中、在氫氧化鈉存在下、在約50-55℃范圍內的溫度下進行約4-5小時或在約30℃進行約8-10小時，所述溶劑選自乙腈、丙腈、二甲亞砜、二甲基甲酰胺和二甲氧基乙烷或甲醇∶四氫呋喃(1∶3)。

5.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(f)在約40-45℃范圍內的溫度下進行約5小時。

6.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(g)的反應在甲醇∶四氫呋喃∶水(1∶1∶1)中進行。

7.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(h)的反應在四氫呋喃∶去離子水(1∶1)中進行。

8.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(h)的反應在乙醇∶水(4∶1)中、在氫氧化鈣和相轉移催化劑存在下進行，所述相轉移催化劑選自鹵化四烷基銨、硫酸氫四丁銨、硫氰酸四丁銨、四氟硼酸四丁銨、氯化芐基三丁基銨和鹵化四烷基鏻。

9.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(h)的反應在約30-50℃范圍內的溫度下進行約2-8小時。

10.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(h)的產物是無定形的。