[發明專利]使用多胺類似物治療病毒感染的方法

有效

• 申請號: 200680039259.0
• 申請日: 2006-09-25
• 公開（公告）號: CN101300004A
• 公開（公告）日: 2008-11-05
• 發明（設計）人: M·S·麥格拉斯;K·G·哈德洛克
• 申請（專利權）人: 帕瑟洛吉卡有限公司
• 主分類號: A61K31/155
• 分類號: A61K31/155;A61K31/13
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司
• 代理人: 康健;林曉紅

發明領域

本發明涉及多胺類似物包括丙脒腙(mitoguazone)(MGBG)在治療病毒感染中的應用，特別是在巨噬細胞作為病毒例如人免疫缺陷病毒(HIV)的病毒貯庫(reservoir)的情況中。?

發明背景?

自二十世紀六十年代以來已經揭示了MGBG在各種癌細胞中呈現抗腫瘤活性。事實上，已經揭示了MGBG是非常有效的抗腫瘤藥，在包括白血病患者的試驗中甚至產生完全消除的作用。在早期研究中通過給予MGBG進行治療的其他癌癥包括乳腺癌、食管癌、結腸癌、直腸癌和腎癌。不幸地，在抗癌方案中MGBG的應用被證實具有無法接受的毒性，導致其逐步從臨床試驗中撤出。見Int.J.Cancer，vol.26，571(1980)所述。在二十世紀七十和八十年代，MGBG略為再興，作為抗癌劑在淋巴瘤包括何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤及AIDS相關淋巴瘤對象中進行試驗。見Annals?of?Oncology，vol.5，p.487(1994)；J.Clinical?One，vol.15，no.3，p.1094(1997)；Invest.New?Drugs，vol.1，p.235(1983)；及Blood，vol.57，no.6(1981)所述。然而，應用于這些研究的抗癌方案中時，MGBG再次呈現明顯的毒性。所有這些研究和實驗均集中于MGBG作為抗腫瘤藥的能力，即其對催化亞精胺合成的S-腺苷-L-甲硫氨酸脫羧酶的抑制作用。見例如Cancer?Treatment?Reports，vol.63，no.11-12，p.1933(1979)所述。這些研究無一認識到MGBG作為抗病毒劑的潛力。?

人免疫缺陷病毒(HIV)導致感染，研究人員長期以來試圖獲得對其有效的抗病毒劑。感染HIV的患者經歷可變的但進展性的免疫功能下降，導致臨床明顯的機會感染和其它疾病。研究表明HIV感染患者的遠期預后由?感染初始時存在的HIV?DNA的血細胞水平而決定。由于所述DNA形式存活期相對較長、通常是所述病毒的宿主細胞DNA整合形式，因此HIV?DNA載量提示具有較大HIV?DNA載量的患者較HIV?DNA水平較低的患者在臨床表現方面更嚴重。?

HIV是一種RNA逆轉錄病毒，在成功感染宿主細胞時，使其基因組RNA逆轉錄為DNA，然后以雙鏈形式整合進易感的宿主細胞中。體內感染的主要靶位是表達CD4的T細胞和巨噬細胞。然而在HIV?DNA激活為感染性RNA形式時，T細胞通常被殺死，表達病毒的巨噬細胞在感染后不死亡，很可能在體內長期作為HIVDNA貯庫。?

關于HIV病毒貯庫的至少一項研究估計感染的血液巨噬細胞的半壽期為4年且感染的T細胞的半壽期低于2年。這兩個數值有助于解釋高活性抗逆轉錄病毒療法(HAART)在體內清除病毒失敗的原因。最近關于HIVDNA序列的體內研究示出在接受HAART的HIV血漿病毒載量陰性對象的巨噬細胞中繼續發生HIV復制，而在T細胞中則否。因此，體內最長期的HIV的活病毒貯庫是巨噬細胞。?

近來其它研究已經證實HIV感染的巨噬細胞在體內長期存活的性質。例如，已經揭示了死于AIDS相關的癡呆的患者體內HIV的祖型位于覆蓋腦部的外膜(腦膜層)中的巨噬細胞內。存在于這種長期存活的病毒貯庫中的病毒序列產生位于腦部其它部位以及位于外周的精囊和淋巴結中的所有序列。另一項研究揭示了HIV感染的巨噬細胞長期存活的性質。這項研究對晚期AIDS患者組織中巨噬細胞內HIV?DNA插入位點進行了繪圖。所有的插入位點均在活化基因座附近的基因內，如果通過HIV插入過程而激活，則使感染的巨噬細胞保持持續激活及基本不朽狀態。?

由于HAART僅阻止新細胞感染HIV，但已經含有HIV?DNA的任何細胞對藥物作用有抗性。因此毫不奇怪地在停止HAART的情況中，大多數HIV感染的患者迅速產生高HIV血漿病毒載量，因為病毒貯庫開始新一輪原發感染，推測部分是由于感染的巨噬細胞病毒貯庫所致、因此，為了對HIV病毒貯庫施加作用，藥物則必須能殺死感染的巨噬細胞并且對正常的?巨噬細胞的毒性作用較低。?