[發明專利]對GABA－B－受體具有親合性的2－羥基－丙酸衍生物和3－羥基－苯并呋喃－2－酮衍生物

無效

• 申請號: 200680034876.1
• 申請日: 2006-07-18
• 公開（公告）號: CN101268062A
• 公開（公告）日: 2008-09-17
• 發明（設計）人: P·馬勒布;R·馬斯埃德里;R·D·諾可羅司;E·普林森
• 申請（專利權）人: 弗·哈夫曼－拉羅切有限公司
• 主分類號: C07D307/84
• 分類號: C07D307/84;C07D209/34;C07C235/00;C07C59/00;A61K31/343;A61K31/404;A61P25/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;林柏楠

本發明涉及式I化合物及其旋光異構體和可藥用鹽：

其中

R¹是H、羥基、C_1-6-烷氧基或NR^aR^b，其中R^a和R^b獨立地是H或C_1-6-烷基；

R²是H、羥基或F；

或R¹和R²一起是-O-或-NH-而與它們所連接的碳原子形成5元雜環；

R³是叔丁基、1，1-二甲基丙基或芳基；

R⁴是H；

R⁵是C_1-6-烷基或C_1-6-鹵烷基；

R⁶是H、羥基或C_1-6-烷基；

除了(RS)-5，7-二叔丁基-3-羥基-3-三氟甲基-3H-苯并呋喃-2-酮。

式I化合物及其鹽的令人注意的是有價值的治療性質。已經發現該化合物對GABA_B受體具有活性。

γ-氨基丁酸(GABA)是含量最豐富的抑制性神經遞質，不僅可以活化離子型GABA_A/C受體而且還可以活化代謝型GABA_B受體(Hill和Bowery，Nature，290，149-152，1981)。存在于哺乳動物大腦大部分區域的突觸前末梢和突觸后神經元上的GABA_B受體參與了抑制性突觸傳遞的微調過程。突觸前GABA_B受體通過調節高壓活化的Ca²⁺通道(P/Q-和N-型)抑制多種神經遞質的釋放。突觸后GABA_B受體活化G-蛋白偶聯的內向整流K+(GIRK)通道并且調節腺苷酸環化酶(Billinton等人，Trends?Neurosci.，24，277-282，2001；Bowery等人，Pharmacol.Rev.，54，247-264，2002)。由于GABA_B受體關鍵性調節多種神經遞質系統的活性，因此GABA_B受體配體可能在治療焦慮、抑郁、癲癇、精神分裂癥和認知障礙中具有潛在治療作用(Vacher和Bettler，Curr.Drug.Target，CNS?Neurol.Disord.2，248-259，2003；Bettler等人，Physiol?Rev.84，835-867，2004)。另外，已經確定GABA_B受體在器官中存在，所述的器官例如脾、肺、肝、腸、胃、食管和膀胱(Calver等人，Neuroscience，100，155-170，2000；Schwarz等人，J?Biol?Chem?275，32174-32181，2000；Uezono等人，J?Pharmacol?Sci，94，211-213，2004)。因此，GABA_B受體配體也可能在外周神經系統中具有潛在的治療應用。