[發明專利]作為代謝型谷氨酸受體拮抗劑的二環哌嗪

無效

• 申請號: 200680028178.0
• 申請日: 2006-08-04
• 公開（公告）號: CN101248071A
• 公開（公告）日: 2008-08-20
• 發明（設計）人: L·愛德華茲;M·伊薩克;A·斯拉西;孫光日;忻濤;A·米尼迪斯;P·多夫
• 申請（專利權）人: 阿斯利康（瑞典）有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D487/04;A61K31/4985;A61P25/00;A61P1/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 段曉玲;段家榮

發明領域

本發明涉及新類型的化合物、包含所述化合物的藥物制劑及所述化合物在治療中的用途。本發明進一步涉及制備所述化合物的方法和在其中制備的新的中間體。

背景技術

谷氨酸為哺乳動物中樞神經系統(CNS)中主要的興奮性神經遞質。谷氨酸通過結合并從而活化細胞表面受體而產生其對中樞神經元的作用。這些受體已經根據受體蛋白質的結構特點、受體將信號轉導到細胞內的手段和藥理學特征被分為二個主要類型，離子型谷氨酸受體(ionotropic?glutamate?receptor)和代謝型谷氨酸受體(metabotropicglutamate?receptor)。

代謝型谷氨酸受體(mGluRs)為與G蛋白質偶聯的受體，其在結合谷氨酸之后活化多種細胞內第二信使系統。在完整的哺乳動物神經元中的mGluRs的活化引起一種或多種以下響應：磷脂酶C活化；磷酸肌醇(PI)水解增加；細胞內鈣釋放；磷脂酶D活化；腺苷酸環化酶的活化或抑制；環腺苷酸(cAMP)的形成增加或減少；鳥苷酰環化酶的活化；環單磷酸鳥苷(cGMP)的形成增加；磷脂酶A2的活化；花生四烯酸釋放增加；電壓控制的和配體控制的離子通道活性的增加或降低。Schoepp等人，TrendsPharmacol.Sci.，14：13(1993)；Schoepp，Neurochem.Int.，24：439(1994)；Pin等人，Neuropharmacology，34：1(1995)；Bordi和Ugolini，Prog.Neurobiol.，59：55(1999)。

已經通過分子克隆鑒定了八種不同的mGluR亞型，稱mGluR₁到mGluR8。Nakanishi，Neuron，13：1031(1994)；Pin等人，Neuropharmacology，34：1(1995)；Knopfel等人，J.Med.Chem.，38：1417(1995)。另外的受體多樣性通過某些mGluR亞型的可變剪接形式的表達而發生。Pin等人，PNAS，89：10331(1992)；Minakami等人，BBRC，199：1136(1994)；Joly等人，J.Neurosci.，15：3970(1995)。

代謝型谷氨酸受體亞型可根據氨基酸序列同源性、受體利用的第二信使系統和它們的藥理學特征被再分成三組，第I組、第II組、和第III組mGluRs。第I組mGluR包括mGluR1、mGluR5及其可變剪接變體。激動劑與這些受體的結合引起磷脂酶C活化和隨后的細胞內鈣的轉移。

神經病癥、精神病癥和疼痛病癥

闡明第I組mGluRs的生理學作用的努力表明，這些受體的活化引起神經元的興奮。不同的研究證明，第I組mGluRs激動劑可以在施用于海馬、大腦皮質、小腦和丘腦以及其它CNS區域中的神經元時產生突觸后興奮。證據表明這種興奮是由于突觸后mGluRs的直接活化，但是還已表明存在有突觸前mGluRs的活化，引起神經遞質的釋放增加。Baskys，Trends?Pharmacol.Sci.，15：92(1992)；Schoepp，Neurochem.Int.，24：439(1994)；Pin等人，Neuropharmacology，34：1(1995)；Watkins等人，Trends?pharmacol.Sci.，15：33(1994)。

代謝型谷氨酸受體參與在哺乳動物CNS中的許多正常過程中。mGluRs的活化已被證明是誘導海馬長時增強和小腦長時抑制所需要的。Bashir等人，Nature，363：347(1993)；Bortolotto等人，Nature，368：740(1994)；Aiba等人，Cell，79：365(1994)；Aiba等人，Cell，79：377(1994)。此外，已經證明了mGluR的活化在傷害感受和痛覺喪失中的作用，Meller等人，Neuroreport，4：879(1993)；Bordi和Ugolini，Brain?Res.，871：223(1999)。另外，mGluR活化已經表現出在多種其它正常過程中起調節作用，所述過程包括突觸傳遞、神經元發育、細胞凋亡性神經元死亡、突觸可塑性、空間學習、嗅覺記憶、心搏動的中樞控制、覺醒、運動控制和前庭眼球反射的控制。Nakanishi，Neuron，13：1031(1994)；Pin等人，Neuropharmacology，34：1；Knopfel等人，J.Med.Chem.，38：1417(1995)。