[發(fā)明專利]制備N,N'－二取代的氧雜雙吡啶的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680022246.2
• 申請日: 2006-06-12
• 公開（公告）號: CN101203521A
• 公開（公告）日: 2008-06-18
• 發(fā)明（設計）人: D·克拉丁博爾;G·恩索
• 申請（專利權）人: 阿斯利康（瑞典）有限公司
• 主分類號: C07D498/08
• 分類號: C07D498/08;A61K31/5386;A61K31/5395
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 王穎煜;范赤

1.制備式I的磺酸鹽或其溶劑化物的方法，

其中R¹表示C_1-6烷基(任選被一個或多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基的取代基取代)或芳基；

D表示任選支化的C_2-6亞烷基，條件是它不表示1，1-C_2-6亞烷基；

R²表示未取代的C_1-4烷基，C_1-4全氟烷基或苯基，后面的基團任選被一個或多個選自C_1-6烷基、鹵素、硝基和C_1-6烷氧基的取代基取代；和

其中每個芳基是任選取代的，除非另作說明；

該方法包括：在基本上由水、C_3-5仲烷基醇和不超過15％v/v的另一種有機溶劑組成的溶劑系統(tǒng)存在下，將式II的磺酸鹽或其溶劑化物氫化，

其中R³表示對于氫化不穩(wěn)定的氨基保護基，R¹、R²和D如上所述。

2.權利要求1所要求的方法，其中施行該方法，以便在基本上由水、C_3-5仲烷基醇和不超過20％v/v的另一種有機溶劑組成的溶劑系統(tǒng)中提供式I的鹽溶液。

3.制備式IX化合物或其藥學可接受的衍生物的方法，

其中

R¹和D如權利要求1所定義；

R⁶表示H、鹵素、C_1-6烷基、-OR⁹、-E-N(R¹⁰)R¹¹，或與R⁷一起表示＝O；

R⁷表示H、C_1-6烷基、或與R⁶一起，表示＝O；

R⁹表示H、C_1-6烷基、-E-芳基、-E-Het¹、-C(O)R^12a、-C(O)OR^12b或-C(O)N(R^13a)R^13b；

R¹⁰表示H、C_1-6烷基、-E-芳基、-E-Het¹、-C(O)R^12a、-C(O)OR^12b、-S(O)₂R^12c、-[C(O)]_pN(R^13a)R^13b或-C(NH)NH₂；

R¹¹表示H、C_1-6烷基、-E-芳基或-C(O)R^12d；

當本文中使用時，R^12a至R^12d在每次出現(xiàn)時獨立地表示C_1-6烷基(任選被一個或多個選自鹵素、芳基和Het²的取代基取代)、芳基、Het³，或R^12a和R^12d獨立地表示H；

當本文中使用時，R^13a和R^13b在每次出現(xiàn)時獨立地表示H或C_1-6烷基(任選被一個或多個選自鹵素、芳基和Het⁴的取代基取代)、芳基、Het⁵、或一起表示C_3-6亞烷基，任選被O原子間隔；

當本文中使用時，E在每次出現(xiàn)時表示直接鍵或C_1-4亞烷基；

p表示1或2；

A表示直接鍵、-J-、-J-N(R^14a)-、-J-S(O)₂N(R^14b)-、-J-N(R^14c)S(O)₂-或-J-O-(在后面的四個基團中，-J與氧雜雙吡啶環(huán)氮相連接)；

B表示-Z-{[C(O)]_aC(H)(R^15a)}_b-、-Z-[C(O)]_cN(R^15b)-、-Z-N(R^15c)S(O)₂-、-Z-S(O)₂N(R^15d)-、-Z-S(O)_n-、-Z-O-(在后面的六個基團中，Z與帶有R⁶和R⁷的碳原子相連接)、-N(R^15e)-Z-、-N(R^15f)S(O)₂-Z-、-S(O)₂N(R^15g)-Z-或-N(R^15h)C(O)O-Z-(在后面的四個基團中，Z與R⁸基團相連接)；

J表示C_1-6亞烷基，其任選被-S(O)₂N(R^14d)-或-N(R^14e)S(O)₂-間隔，和/或任選被一個或多個選自-OH、鹵素和氨基的取代基取代；

Z表示直接鍵或C_1-4亞烷基，任選被-N(R¹⁵ⁱ)S(O)₂-或-S(O)₂N(R^15j)-間隔；

a、b和c獨立地表示0或1；

n表示0、1或2；

當本文中使用時，R^14a至R^14e在每次出現(xiàn)時獨立地表示H或C_1-6烷基；

R^15a表示H，或與R⁸基團上的單個鄰位取代基(鄰位-相對于B基團連接的位置)一起，R^15a表示C_2-4亞烷基，其任選被O、S、N(H)或N(C_1-6烷基)間隔或為終端；

R^15b表示H、C_1-6烷基、或與R⁸基團上的單個鄰位取代基(鄰位-相對于B基團連接的位置)一起，R^15b表示C_2-4亞烷基；

當本文中使用時，R^15c至R^15j在每次出現(xiàn)時獨立地表示H或C_1-6烷基；

R⁸表示苯基或吡啶基，兩個基團都任選被一個或多個選自下列的取代基取代：-OH、氰基、鹵素、硝基、C_1-6烷基(任選以-N(H)C(O)OR^16a為終端)、C_1-6烷氧基、-N(R^17a)R^17b、-C(O)R^17c、-C(O)OR^17d、-C(O)N(R^17e)R^17f、-N(R^17g)C(O)R^17h、-N(R¹⁷ⁱ)C(O)N(R^17j)R^17k、-N(R^17m)S(O)₂R^16b、-S(O)₂N(R¹⁷ⁿ)R^16o、-S(O)₂R^16c、-OS(O)₂R^16d和/或芳基；

且鄰位取代基(鄰位-相對于B的連接點)可以

(i)與R^15a一起表示C_2-4亞烷基，任選被O、S、N(H)或N(C_1-6烷基)間隔或為終端，或

(ii)與R^15b一起表示C_2-4亞烷基；

R^16a至R^16d獨立地表示C_1-6烷基；

R^17a和R^17b獨立地表示H、C_1-6烷基，或一起表示C_3-6亞烷基，形成四至七元含氮環(huán)；

R^17c至R^17o獨立地表示H或C_1-6烷基；和

當本文中使用時，Het¹至Het⁵在每次出現(xiàn)時獨立地表示五至十二元雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團含有一個或多個選自氧、氮和/或硫的雜原子，該雜環(huán)基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代：＝O、-OH、氰基、鹵素、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R^18a)R^18b、-C(O)R^18c、-C(O)OR^18d、-C(O)N(R^18e)R^18f、-N(R^18g)C(O)R^18h、-S(O)₂N(R¹⁸ⁱ)(R^18j)和/或-N(R^18k)S(O)₂R^18l；

R^18a至R^18l獨立地表示C_1-6烷基、芳基、或R^18a至R^18k獨立地表示H；

條件是：

(a)當R⁷表示H或C_1-6烷基；和A表示-J-N(R^14a)-或-J-O-時，那么：

(i)J不表示C₁亞烷基或1，1-C_2-6亞烷基；和

(ii)B不表示-N(R^15b)-、-N(R^15c)S(O)₂-、-S(O)_n-、-O-、-N(R^15e)-Z、-N(R^15f)S(O)₂-Z-或-N(R^15h)C(O)O-Z-；和

(b)當R²表示-OR⁹或-E-N(R¹⁰)R¹¹，其中E表示直接鍵時，那么：

(i)A不表示直接鍵、-J-N(R^14a)-、-J-S(O)₂-N(R^14b)-或-J-O-；和

(ii)B不表示-N(R^15b)-、-N(R^15c)S(O)₂-、-S(O)_n-、-O-、-N(R^15e)-Z、-N(R^15f)S(O)₂-Z-或-N(R^15h)C(O)O-Z-；和

(c)當A表示-J-N(R^14c)S(O)₂-時，那么J不表示C₁亞烷基或1，1-C_2-6亞烷基；和

(d)當R³表示H或C_1-6烷基和A表示-J-S(O)₂N(R^14b)-時，那么B不表示-N(R^15b)-、-N(R^15c)S(O)₂-、-S(O)_n-、-O-、-N(R^15e)-Z-、-N(R^15f)S(O)₂-Z-或-N(R^15h)C(O)O-Z-；和

其中每個芳基和芳氧基是任選取代的，除非另作說明；

該方法包括：

(I)在基本上由水、C_3-5仲烷基醇和不超過15％v/v的另一種有機溶劑組成的溶劑系統(tǒng)存在下，將式II的磺酸鹽或其溶劑化物氫化，

其中R¹、R²、R³和D如上所述，和

(II)不用將其分離，將由此形成的式I的磺酸鹽，

其中R¹和D如權利要求1所定義

與堿和

(a)式X的化合物反應，

其中L³表示離去基團，R⁶、R⁷、R⁸、A和B如上所述，或

(b)對于其中A表示C₂亞烷基，R²和R³一起表示＝O基團的式IX的化合物，與式XI的化合物反應，

其中R⁸和B如上所述，或

(c)對于其中A表示CH₂，R⁶表示-OH或-N(H)R¹⁰的式IX的化合物，與式XII的化合物反應，

其中Y表示-O-或-NR¹⁰-，R⁶、R⁸、R¹⁰和B如上所述，

其中與式X、XI或XII的反應是在包括水和C_3-5仲烷基醇的溶劑系統(tǒng)的存在下進行的。