[發(fā)明專利]骨髓祖紅細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680021807.7
• 申請日: 2006-04-26
• 公開（公告）號: CN101198321A
• 公開（公告）日: 2008-06-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 竹下亙;江藤讓;高原義之;神谷清伸;田代和美;杉山真規(guī);山本浩史
• 申請（專利權(quán)）人: 味之素株式會社
• 主分類號: A61K31/198
• 分類號: A61K31/198;A61K38/22;A61P7/00;A61P7/06;A61P13/12;A61P43/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 曹雯;劉玥

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種骨髓祖紅細(xì)胞的分化誘導(dǎo)劑，以及使用該分化誘導(dǎo)劑的貧血治療劑。本發(fā)明還涉及一種造血因子產(chǎn)生促進(jìn)劑以及篩選造血因子產(chǎn)生促進(jìn)劑的增強物質(zhì)或抑制物質(zhì)的方法。

背景技術(shù)

紅細(xì)胞生成是為了維持紅細(xì)胞數(shù)的穩(wěn)態(tài)所必需的過程。紅細(xì)胞的平均壽命對于人約為120天，老化的紅細(xì)胞持續(xù)地從循環(huán)系統(tǒng)中除去，因此在成人體內(nèi)每天要新生成約千億個紅細(xì)胞。關(guān)于紅細(xì)胞的生成有很多研究，記載在許多書籍中，但是作為代表例的“血液學(xué)中外醫(yī)學(xué)社”的精要如下所述。

在骨髓中存在可分化到各種血細(xì)胞系的多效能干細(xì)胞，多效能干細(xì)胞的一部分分化成決定向紅細(xì)胞系方向分化的祖紅細(xì)胞。作為祖紅細(xì)胞，所認(rèn)定的最幼年的是BFU-E(紅細(xì)胞爆發(fā)集落形成單位，burstforming?unit-erythroid)和進(jìn)一步微分化的CFU-E(紅細(xì)胞集落形成單位，colony?forming?unit-erythroid)。CFU-E以后，向原紅細(xì)胞、早幼紅細(xì)胞、中幼紅細(xì)胞、晚幼紅細(xì)胞分裂的同時分化，去核后由網(wǎng)織紅細(xì)胞成熟為紅細(xì)胞。如果達(dá)到BFU-E、CFU-E的階段，則完全決定了向紅細(xì)胞系分化的方向，不會分化到紅細(xì)胞系以外的血細(xì)胞系。因此，如果增加BFU-E、CFU-E數(shù)，則促進(jìn)紅細(xì)胞生成。

紅細(xì)胞生成，主要是通過造血因子的紅細(xì)胞生成素(Erythropoetin；EPO)來維持穩(wěn)態(tài)。EPO主要在腎臟中產(chǎn)生，在血液中循環(huán)，通過作用于骨髓中的CFU-E刺激增殖、分化，從而促進(jìn)紅細(xì)胞生成。如果產(chǎn)生的EPO不能達(dá)到正常水平而不足，則CFU-E減少，紅細(xì)胞生成降低，從而導(dǎo)致貧血。貧血是血紅蛋白濃度不足而不能滿足身體內(nèi)對氧輸送要求的病癥，表現(xiàn)為乏力、疲倦、氣促、頭暈眼花、心悸等臨床癥狀，因此希望改善癥狀。已知各種疾病會產(chǎn)生由EPO不足引起的貧血，最典型的例子為腎病。慢性腎衰竭患者由于腎臟受損而使EPO的產(chǎn)生降低，因此表現(xiàn)為貧血。慢性腎衰竭患者的大多數(shù)是需要用頻繁的透析來代替腎功能的透析患者，然而透析患者的9成為貧血。目前，作為貧血的治療方法，應(yīng)用較廣的是重組人EPO(rHuEPO)的給藥。對透析患者的9成給予rHuEPO，可確認(rèn)對其中的大多數(shù)患者能取得貧血改善的效果。

rHuEPO的貧血改善效果較高，但是隨著臨床應(yīng)用的擴(kuò)大，出現(xiàn)了多個問題。一個是長期治療的費用問題。典型的rHuEPO給藥量最大為9000國際單位/周，藥價為約12,000日元，即使不治療貧血的原始疾病而長期地給藥，在費用方面對于患者、保險制度均有較大負(fù)擔(dān)。另外，由于EPO必須靜脈內(nèi)給藥，給藥時每次到醫(yī)院就診等患者的負(fù)擔(dān)較大也是問題。另外，盡管rHuEPO的給藥可提高血液中EPO濃度，但是已知對于EPO的反應(yīng)較弱、對于貧血改善需要高給藥量的rHuEPO，或者幾乎未發(fā)現(xiàn)貧血改善的患者(這些患者稱為EPO不應(yīng)答性患者)也存在1～2成左右。對于EPO不應(yīng)答性患者的貧血改善，認(rèn)為以與EPO不同的作用機制增加CFU-E的骨髓祖紅細(xì)胞的分化誘導(dǎo)劑是有效的。另外，還期待通過并用骨髓祖紅細(xì)胞的分化誘導(dǎo)劑取得減少rHuEPO的必需給藥量的效果。

另外，對于采取自己的血液，并貯藏起來供將來使用的人(自己血液貯藏者)，也可用作采血后迅速促進(jìn)造血作用的手段。

另一方面，已知祖紅細(xì)胞還可以通過除EPO以外的多個造血因子來促進(jìn)增殖、分化。已知造血因子的活化素、IGF-1，與EPO協(xié)調(diào)地對CFU-E作用，促進(jìn)增殖、分化。(Blood，1992，Nov?15；80(10)：2503-12.)另外，已知造血因子的SCF，作用于由CFU-E未分化的祖紅細(xì)胞即BFU-E，促進(jìn)增殖、分化。(Blood，1991，Oct?15；78(8)：1975-80.)

這些活化素、IGF-1、SCF，作用于與EPO不同的受體來增加CFU-E，因此對EPO不應(yīng)答性患者的給藥可期待改善貧血。但是，造血因子的重組蛋白質(zhì)的給藥與EPO一樣為非口服給藥，所以給藥時需到醫(yī)院就診等，患者的負(fù)擔(dān)較大。另外，已知一般使多個造血因子同時作用時顯示出協(xié)同作用，但是并用多個造血因子在費用方面對患者的負(fù)擔(dān)較大。

由以上可知，如果出現(xiàn)具有同時促進(jìn)活化素、IGF-1、SCF產(chǎn)生的作用的藥物，則可期待成為改善目前臨床上存在的問題的貧血治療劑。