[發(fā)明專利]包含甲狀旁腺激素、緩沖劑和穩(wěn)定劑的穩(wěn)定的甲狀旁腺激素組合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680019222.1
• 申請日: 2006-06-05
• 公開（公告）號: CN101189025A
• 公開（公告）日: 2008-05-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 康官燁;樸斗鴻;田仲源;李庸碩
• 申請（專利權(quán)）人: 財團法人牧巖生命工學(xué)研究所
• 主分類號: A61K38/22
• 分類號: A61K38/22;A61P5/18
• 代理公司: 中科專利商標(biāo)代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 王旭

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及穩(wěn)定的甲狀旁腺激素(PTH)，其中包含緩沖劑和穩(wěn)定劑，及更具體地，本發(fā)明涉及穩(wěn)定的PTH組合物，其中使用琥珀酸、蘋果酸、組氨酸或碳酸氫銨作為緩沖劑，使用山梨糖醇或甘露醇作為穩(wěn)定劑。

背景技術(shù)

人甲狀旁腺激素(PTH)作為含有84個氨基酸的多肽由甲狀旁腺分泌。它在體內(nèi)具有調(diào)節(jié)鈣代謝的重要作用，從而控制骨的生長和濃縮。已有報告指出在低Ca²⁺濃度下分泌的PTH通過作用于骨和腎細胞促進Ca²⁺的釋放(Mayer，G.P.(1979)Endocrinology?2，607-611；Rotts，J.T.，Kronenberg，H.M.，Rosenbaltt，M.(1982)Adv.Protein?Chem.35，323-396)，且PTH即使具有全部氨基酸序列的一部分，仍表現(xiàn)出其生物活性，其中PTH(1-34)是有代表性的在氨基末端(N-末端)區(qū)域含有34個氨基酸的活性片段(Br.Med.J.1980280：1340-44)。盡管PTH(1-34)和PTH(1-38)的生物活性彼此類似，仍發(fā)現(xiàn)在雄性和雌性大鼠中，PTH(1-34)導(dǎo)致骨肉瘤(惡性骨瘤)發(fā)病率增高的副作用，所述骨肉瘤的發(fā)病率依賴于劑量和處理的持續(xù)時間(Barbehenn?EK?et?al.，Trends?Endocrinol?Metab.2001Nov；12(9)：383)，這一直是一個嚴重的問題。

根據(jù)已開發(fā)的遺傳工程技術(shù)，PTH已經(jīng)從多種細菌、酶等中以重組蛋白質(zhì)的形式制備而成(J.Biol.Chem.1989264(8)：4367-74)，然而，其活性容易喪失，該喪失是由諸如氧化作用、脫酰胺作用等的化學(xué)變性和肽鍵斷裂造成的。實驗上，當(dāng)使含有84個氨基酸的PTH(1-84)與氧化劑，如過氧化氫反應(yīng)時，PTH(1-84)的活性迅速降低，這是由Met8和Met18殘基的氧化所引起的，這些在最初的研究中有所揭示(The?Journal?of?BiologicalChemistry，Vol.259，No.9，5507-5513，1984)。

在開發(fā)具有生物活性的肽，如用于醫(yī)學(xué)目的的PTH中，必然要考慮PTH分離和保存的穩(wěn)定性。然而，PTH的上述不穩(wěn)定性已經(jīng)成為PTH制劑的嚴重障礙。因此，考慮到制劑，對克服該障礙的穩(wěn)定的組合物多種研究引起了科學(xué)上的注意力。

PCT公開號WO/1993/11785公開了穩(wěn)定的甲狀旁腺激素組合物，其含有糖和氯化鈉，和PCT公開號WO/1999/31137公開了PTH的穩(wěn)定晶體形式及其制備方法；然而，這兩個文獻都沒有描述包含緩沖劑和穩(wěn)定劑的穩(wěn)定的PTH組合物。

其間，PCT公開號WO/1999/39337公開了含有醋酸鹽或酒石酸鹽和糖類的穩(wěn)定的PTH組合物，它相似于與根據(jù)本發(fā)明的含有緩沖劑和穩(wěn)定劑的PTH組合物。然而，所述緩沖劑和穩(wěn)定劑的成分與本發(fā)明的那些不相同。另外，本發(fā)明的PTH組合物不比上面所參考的文獻中的PTH組合物更容易分解(見表3)，且本發(fā)明的PTH組合物的穩(wěn)定性在冷凍干燥后顯著地增高，從而確保其穩(wěn)定性高于上述文獻中的PTH組合物的穩(wěn)定性。此外，以上文獻集中PTH的一部分——PTH(1-34)的穩(wěn)定性，而本發(fā)明顯示能夠在很高的水平上保持全長PTH(1-84)的穩(wěn)定性，這是本發(fā)明與眾不同的特征。

通常，很難配制不穩(wěn)定的全長PTH，這是因為氨基酸的長度越長，分解就越容易發(fā)生。此外，由于已有報道指出當(dāng)長期施用時，PTH(1-34)具有可能引起骨肉瘤的發(fā)生的副作用(FDA已命令醫(yī)藥公司將這種危險作為警告寫入PTH(1-34)的產(chǎn)物——特拉帕肽中)。醫(yī)藥公司已設(shè)法開發(fā)不具有危險的全長PTH的制劑。

因此，本發(fā)明的發(fā)明人認識到如下內(nèi)容并完成了本發(fā)明：本發(fā)明的PTH組合物能夠從蛋白質(zhì)PTH穩(wěn)定配制，所述蛋白質(zhì)PTH比正常低分子量藥物更加不穩(wěn)定，這是因為當(dāng)琥珀酸，蘋果酸，組氨酸或碳酸氫銨作為緩沖劑使用且山梨糖醇或甘露醇作為穩(wěn)定劑使用時，本發(fā)明的PTH組合物不易分解。

公開內(nèi)容

技術(shù)問題

本發(fā)明的一個目的是提供液體甲狀旁腺激素組合物，所述液體甲狀旁腺激素組合物包含甲狀旁腺激素、緩沖劑和穩(wěn)定劑。

本發(fā)明的另一個目的是提供甲狀旁腺激素組合物，所述甲狀旁腺激素組合物經(jīng)冷凍干燥具有含量低于2％的水，且包含甲狀旁腺激素、緩沖劑和穩(wěn)定劑。

技術(shù)解決方案