[發明專利]α－亞氨基酯的不對稱炔基化方法

無效

• 申請號: 200680017234.0
• 申請日: 2006-05-17
• 公開（公告）號: CN101180265A
• 公開（公告）日: 2008-05-14
• 發明（設計）人: A·S－C·陳;J－X·季;吳靜
• 申請（專利權）人: 香港理工大學
• 主分類號: C07C227/32
• 分類號: C07C227/32;C07C229/30;C07C229/32;C07C229/36
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 林柏楠;劉金輝

技術領域

本發明涉及一種將末端炔烴加成到α-亞氨基酯上的方法。

背景技術

對映體α-氨基酸，特別是非蛋白質氨基酸在蛋白質工程和肽基藥品開發中具有特殊且迅速增加的普及性。深入研究集中在制備富含對映體的非天然α-氨基酸。許多方法，例如生物溶解路線以及烯酰胺的銠催化不對稱氫化已顯示良好的前景。但是，對便于合成不同類型的非天然氨基酸衍生物而言仍存在對有效且技術可行的方法的需要。

實現上述合成的有吸引力的策略是α-亞氨基酯的對映選擇親核加成。由于采用單一操作可形成新的手性中心和新的碳-碳鍵以及可引入適當設計的側鏈，因而這是有用的。本領域現有技術主要集中在α-亞氨基酯的催化不對稱烷基化。已經使用的親核試劑包括烯醇硅烷、烯丙基金屬化合物、TMS氮酸酯、酮和硝基烷。

最近，已經報道了在Ag(I)的存在下在溫和的反應條件下通過末端炔烴直接加成到α-亞氨基酯上的α-亞氨基酯的炔基化，參見，Ji等，“EfficientSynthesis?of?β，γ-alkynylα-amino?acid?derivatives?by?Ag(I)catalyzedalkynylation?of?α-imino?esters”，346?Adv.SYNTH.CATAL.42-44(2004)。但是，上述報道的Ag(I)催化反應即使在使用手性配體，例如氨基膦、二膦和pybox時也沒有對映選擇性。

因此，存在對可用于合成光學活性的非天然α-氨基酸的α-氨基酯的不對稱末端炔基化的方法的需要。本發明解決了這種需要。

發明概述

本發明涉及一種式III的不對稱炔基化的α-氨基酯的制備方法，

其中R₁和R₂獨立地為任選取代的烷基、環烷基、芳基或雜芳基，且Y為氫或氮保護基；該方法包括使其中R₁和Y具有如式III所定義的含義的式I的α-亞氨基酯與其中R₂具有如式III所定義的含義的式II的末端炔烴反應。

發明詳述

本發明涉及一種α-亞氨基酯的催化不對稱炔基化方法。

如本文所用，術語“α-亞氨基酯”指的是具有式I的化合物，

(化合物I)

其中

R₁為任選取代的烷基、環烷基、芳基或雜芳基；和

Y為氫或氮保護基。

如本文所用，術語“任選取代的烷基”指的是具有1至20個碳原子，例如1至7個碳原子的未取代或取代的直鏈或支鏈烷基。未取代的烷基的實例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、異丙基(^Ipr)、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、新戊基、己基、異己基、庚基、辛基等等。取代的烷基包括，但不限于，由一個或多個如下基團取代的烷基：羥基、烷氨基、二烷基氨基、環烷基、烯基或烷氧基。

如本文所用，術語“低級烷基”指的是那些具有1至6個碳原子的如上所述的任選取代的烷基。

如本文所用，術語“烯基”指的是具有至少兩個碳原子并且另外在連接處含有碳碳雙鍵的任一個上述烷基。有用的是具有2至4個碳原子的基團。

如本文所用，術語“鹵素”、“鹵化”或“鹵代”指的是氟、氯、溴和碘。

如本文所用，術語“烷氧基”指的是烷基-O-。

如本文所用，術語“環烷基”指的是3至6個碳原子的任選取代的單環脂族烴基，其可由一個或多個取代基，例如烷基或烷氧基取代。

單環烴基的實例包括，但不限于，環丙基、環丁基、環戊基、環己基等等。

如本文所用，術語“芳基”指的是在環部分具有6至12個碳原子的單環或雙環芳族烴基，例如苯基、聯苯基、萘基和四氫萘基，其每一個可任選由1至4個取代基，例如任選取代的烷基、環烷基或烷氧基取代。

如本文所用，術語“單環芳基”指的是如在芳基下所述的任選取代的苯基。

如本文所用，術語“雜芳基”指的是芳族雜環，例如單環或雙環芳基，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等等；其任選由例如低級烷基或低級烷氧基取代。