[發明專利]阿片樣物質調節劑的制備方法

無效

• 申請號: 200680016632.0
• 申請日: 2006-03-06
• 公開（公告）號: CN101175726A
• 公開（公告）日: 2008-05-07
• 發明（設計）人: C·柴;W·何
• 申請（專利權）人: 詹森藥業有限公司
• 主分類號: C07D211/60
• 分類號: C07D211/60;C07D217/26;C07D401/04;C07D413/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 鄒鋒;鄒雪梅

1.一種制備式(III)化合物的方法

其中

是C_6-10芳基或選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基及喹唑啉基的雜芳基；

每個R^41P獨立地選自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或氟；

R^J及R^K每個獨立地選自氫或C_1-4烷基；可選地，R^J及R^K與它們所連接的氮原子一起形成5至7元雜環基；

X選自O；S；N(R¹⁴)；以及-(CR¹⁵R¹⁶)_m-，其中：

m是從0到2的整數，以及

R¹⁴、R¹⁵及R¹⁶獨立地選自氫、C_1-4烷基及芳基；條件是R¹⁵或

R¹⁶僅一個可以是C_1-4烷基，或芳基；

以及所述含有X的環的總中心環大小不會大于八元環；

R¹選自苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑、吲哚、苯基、

和

其中

A-B選自N-C、C-N、N-N及C-C；

D-E選自O-C、S-C及O-N；

R²²是連接到環氮的取代基以及選自氫、C_1-4烷基及芳基；

R²³是一至兩個取代基，其獨立地選自氫、鹵素、氨基、芳基、芳基氨基、雜芳基氨基、羥基、芳氧基、雜芳氧基、氨基酸殘基例如-C(O)-NH-CH(-R⁴⁰)-C(O)-NH₂及C_1-6烷基{其中所述烷基任選被選自羥基、羥基羰基、C_1-4烷氧基羰基、氨基羰基、氨基、芳基、(C_1-4)烷基氨基羰基、二(C_1-4)烷基氨基羰基、雜芳基氨基、雜芳氧基、芳基(C_1-4)烷氧基及雜芳基的取代基取代}；

R⁴⁰選自氫、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰基氨基、二C_1-6烷基羰基氨基、芳基(C_1-6)烷基、雜芳基(C_1-6)烷基、芳基及雜芳基；

其中當R¹是苯并咪唑時，所述苯并咪唑任選被一至兩個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、C_1-4烷基、羥基、羥基羰基及芳基，條件是當R¹是苯并咪唑時，r、s及p是0，n是0或1，L是O以及R³、R⁴、R⁹、R¹²和R¹³全都是氫，不是(4-OH)苯基或(4-OH-2，6-二Me)苯基；

R²是任選被取代基取代的二價基團-CH₂-CH₂-，所述取代基選自鹵素和苯基甲基，或者是選自下式的二價基團

和

其中所述基團-CH₂CH₂-，b-1及b-2任選地被一至三個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基和芳基；

以及所述基團b-3是未取代的；

R³及R⁴每個獨立地選自氫、C_1-6烷基、芳基及雜芳基；條件是R³或R⁴僅一個可以是C_1-6烷基、芳基或雜芳基；

R⁵及R⁶每個獨立地選自氫、C_1-6烷基、芳基及雜芳基；條件是R⁵或R⁶僅一個可以是C_1-6烷基、芳基或雜芳基；

n及r是從0到2的整數；

R¹²及R¹³每個獨立地選自氫、C_1-6烷基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰基氨基、二C_1-6烷基羰基氨基、芳基(C_1-6)烷基、雜芳基(C_1-6)烷基、芳基及雜芳基，其中當R¹²及R¹³選自C_1-6烷基時，R¹²及R¹³可任選稠合至

或其藥學上可接受的對映異構體、非對映異構體或鹽；所述方法包括

將式(X)的化合物反應從而得到相應的式(XII)化合物，其中X^P選自OH、CN、-C0₂H、-C(O)-Cl或-C(O)-OC_1-4烷基以及其中Y^P選自Br、Cl或I；

在存在鈀催化劑的情況下；在存在有機或無機堿的情況下；在有機溶劑中；在大于大約室溫的溫度下；將式(XII)化合物與其中pg¹是氮保護基的適當取代的式(XVIII)化合物反應；從而得到相應的式(XIX)化合物；

在存在催化劑的情況下；在溶劑中；在大于大約室溫的溫度下；將式(XIX)化合物與氫或氫源反應；從而得到相應的式(XX)化合物；

在有機溶劑中；將式(XX)的化合物與含水堿反應；從而得到相應的式(I)化合物；

將式(I)化合物反應從而得到相應的式(III)化合物。