[發(fā)明專利]無(wú)異丁基戊二酸的普加巴林及其制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200680015762.2
• 申請(qǐng)日: 2006-05-10
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101171228A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-04-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: L·赫瓦蒂;Z·迪努爾;C·辛格;G·皮拉斯基;Y·賴齊;S·托默
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 特瓦制藥工業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07C229/08
• 分類號(hào): C07C229/08;A61K31/197;A61P25/08
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 譚明勝;李炳愛(ài)

相關(guān)申請(qǐng)

本申請(qǐng)要求2005年5月10日提交的60/679,784號(hào)、2005年6月9日提交的60/689,699號(hào)、2005年10月26日提交的60/730,584號(hào)、2005年10月27日提交的60/731,434號(hào)和2005年11月1日提交的60/732,745號(hào)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的權(quán)益，其整體內(nèi)容并入本文。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及具有低水平3-異丁基戊二酸的普加巴林以及制備具有低水平3-異丁基戊二酸的普加巴林的方法。

發(fā)明背景

(S)-普加巴林，(S)-(+)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸，一種具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物，

?????????(S)-普加巴林

是一種γ-氨基丁酸或(S)-3-異丁基(GABA)類似物。已發(fā)現(xiàn)(S)-普加巴林活化GAD(L-谷氨酸脫羧酶)。(S)-普加巴林對(duì)癲癇具有劑量依賴性保護(hù)效應(yīng)，并且是一種CNS-活性化合物。(S)-普加巴林用于抗驚厥療法，原因是其活化GAD，加速GABA產(chǎn)生，該GABA是一種腦部主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，其在30％的腦部突出中釋放。

(S)-普加巴林具有止痛、抗驚厥和抗焦慮活性。(S)-普加巴林是Pfizer公司用商品名LYRICA，以25、50、75、150、200和300mg劑量的片劑上市。

(S)-普加巴林從3-異丁基戊二酸的制備公開(kāi)于DRUGS?OF?THEFUTURE，24(8)，862-870(1999)及美國(guó)專利5,616,793中，并由以下方案描述：

因此，通過(guò)用醋酸酐處理，將化合物1的3-異丁基戊二酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的化合物2的酸酐。該酸酐和NH₄OH的反應(yīng)生成化合物3的戊二酸單胺，其用(R)-1-苯乙胺拆分，得到(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的(R)-苯乙胺鹽，化合物3-鹽。該鹽和酸化合釋放出R對(duì)映體，化合物4。最后，用Br₂/NaOH進(jìn)行霍夫曼降解得到(S)-普加巴林。

上述方法中，化合物3-異丁基戊二酸(指的是CMH-二酸)，具有下列結(jié)構(gòu)：

????????????異丁基戊二酸

用作式3的3-氨甲酰基甲基-5-甲基己酸-外消旋物(指的是CMH-外消旋物)的前體，其產(chǎn)生(S)-普加巴林。

(S)-普加巴林中的雜質(zhì)，如CMH-二酸及其它，或者任何活性藥物成分(API)中的雜質(zhì)是不需要的，并且在極端情況下，甚至對(duì)用含有API的劑型治療的患者可能是有害的。

除穩(wěn)定性之外，其是API貨架期中的一個(gè)因素，在商業(yè)制造過(guò)程中產(chǎn)生的API的純度無(wú)疑是商業(yè)化的一個(gè)必要條件。商業(yè)制造過(guò)程期間引入的雜質(zhì)必須限制為非常小的量，并且優(yōu)選基本上不存在。例如，通過(guò)在制造過(guò)程中規(guī)定原料的品量，控制過(guò)程參數(shù)如溫度、壓力、時(shí)間和化學(xué)計(jì)量比，并包括純化步驟如結(jié)晶、蒸餾和液-液萃取，API制造商的ICHQ7A指南要求過(guò)程雜質(zhì)保持在設(shè)定限度以下。

化學(xué)反應(yīng)的產(chǎn)物混合物很少是一個(gè)具有足夠純度以符合藥學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的單一化合物。在大多數(shù)情況下，反應(yīng)的副產(chǎn)物和次要產(chǎn)物以及反應(yīng)中所使用的輔助試劑也將存在于產(chǎn)物混合物中。在API如(S)-普加巴林制備過(guò)程期間的某些階段，必須分析其純度，通常通過(guò)HPLC或TLC分析，以確定是否適宜繼續(xù)制備，最終用于制藥產(chǎn)品。API不必是絕對(duì)純凈的，因?yàn)榻^對(duì)純度是一種通常很難達(dá)到的理論假想。然而，設(shè)定純度標(biāo)準(zhǔn)是為了確保API盡可能沒(méi)有雜質(zhì)，因而，對(duì)于臨床應(yīng)用盡可能是安全的。正如上文所討論的，在美國(guó)，食品藥品監(jiān)督管理局指南推薦限制一些雜質(zhì)的量低于0.1％。

通常，副產(chǎn)物、次要產(chǎn)物和輔助試劑(統(tǒng)稱″雜質(zhì)″)經(jīng)光譜法和/或用另一種物理方法鑒別，然后與例如在色譜圖中的峰位或TLC板上的一個(gè)點(diǎn)關(guān)聯(lián)(Strobel?p.953，Strobel，H.A.；Heineman，W.R.，ChemicalInstrumentation：A?Systematic?Approach，第3版.(Wiley&Sons：NewYork?1989))。此后，通過(guò)例如其在色譜圖中的相對(duì)位置可鑒別雜質(zhì)，其中在色譜圖中的該位置通常是在樣品注入柱中和洗脫特定組分穿過(guò)檢測(cè)器之間測(cè)定的分鐘數(shù)。色譜圖中的相對(duì)位置稱為″保留時(shí)間″。

如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣，通過(guò)理解其化學(xué)結(jié)構(gòu)和合成途徑，并通過(guò)辨別影響終產(chǎn)物中雜質(zhì)的量的參數(shù)，可大大提高方法雜質(zhì)的處理。