[發(fā)明專利]微粉化的tanaproget和含有它的組合物

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200680014230.7
• 申請(qǐng)日: 2006-04-26
• 公開（公告）號(hào): CN101166533A
• 公開（公告）日: 2008-04-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: A·納吉;R·查特拉帕利;S·哈桑;R·W·卡森;M·戈拉布
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 惠氏公司
• 主分類號(hào): A61K31/536
• 分類號(hào): A61K31/536;A61K9/16;A61K9/20;A61K9/48
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 鄒鋒;黃可峻

發(fā)明背景

細(xì)胞內(nèi)受體(IR)形成一類稱為“配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子”的結(jié)構(gòu)相關(guān)基因調(diào)節(jié)劑。甾族化合物受體家族是IR家族的亞群，包括黃體酮受體(PR)、雌激素受體(ER)、雄激素受體(AR)、糖皮質(zhì)激素受體(GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(MR)。

天然的激素或配體，如PR是甾族化合物黃體酮，但是合成化合物例如醋酸甲羥黃體酮或左炔諾孕酮已被制備，它們也用作配體。一旦配體存在于細(xì)胞周圍的液體中，它經(jīng)由被動(dòng)擴(kuò)散穿過(guò)胞膜，并與IR結(jié)合產(chǎn)生受體/配體復(fù)合物。該復(fù)合物與存在于細(xì)胞的DNA中的特異性基因啟動(dòng)子結(jié)合。一旦與DNA結(jié)合，該復(fù)合物調(diào)節(jié)mRNA和經(jīng)由該基因編碼的蛋白的生成。

與IR結(jié)合并模擬天然激素的作用的化合物被稱為激動(dòng)劑，而抑制該激素的作用的化合物為拮抗劑。

已知PR激動(dòng)劑(天然的和合成的)對(duì)婦女健康起重要作用。PR激動(dòng)劑被用于控制生育組合物中，通常存在ER激動(dòng)劑的情況下，或者它們可以用于與PR拮抗劑組合。ER激動(dòng)劑被用于治療絕經(jīng)期癥狀，但是伴有對(duì)子宮的增生作用，這會(huì)造成子宮癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。聯(lián)合施用PR激動(dòng)劑減少/消除該風(fēng)險(xiǎn)。

tanaproget，5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈，是一種黃體酮受體調(diào)節(jié)劑，并且在避孕，激素代替療法，以及治療癌和腺癌、機(jī)能障礙性出血、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位和多囊性卵巢綜合征中是有效的。

本領(lǐng)域需要含有tanaproget的組合物供施用于哺乳動(dòng)物受試者。

發(fā)明概述

一方面，本發(fā)明提供了微粉化的tanaproget和含有它的組合物。

再一方面，本發(fā)明提供了含有微粉化的tanaproget、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、無(wú)水乳糖和硬脂酸鎂的組合物。

再進(jìn)一方面，本發(fā)明提供了含有微粉化的tanaproget、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉、聚維酮和硬脂酸鎂的組合物。

另一方面，本發(fā)明提供了一種制備含有微粉化的tanaproget的組合物的方法。

再一方面，本發(fā)明提供了具有含有微粉化的tanaproget的組合物的試劑盒。

本發(fā)明其它的方面和優(yōu)點(diǎn)在以下優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)說(shuō)明中作進(jìn)一步的描述。

發(fā)明詳述

本發(fā)明提供了有效的含有微粉化的tanaproget的藥物組合物。該微粉化的tanaproget可以容易地配制成口服劑量單元，并且特別好的適合于直接壓片設(shè)備。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，與非微粉化的tanaproget相比，通過(guò)直接壓制本發(fā)明微粉化tanaproget組合物制備的片劑或膠囊形片劑，或含有所述組合物的膠囊劑，呈現(xiàn)快速且完全的藥物釋放。因此，本發(fā)明組合物提供了快速的藥物釋放。

簡(jiǎn)而言之，應(yīng)用非微粉化的tanaproget，在氮?dú)夂统Ｒ?guī)微粉技術(shù)例如用Trost或噴射磨的條件下將tanaproget微粉化。一種制備非微粉化的tanaproget的方法描述于美國(guó)專利第6,436,929號(hào)中，并且一般性地描述于2005年12月8日公開的美國(guó)專利申請(qǐng)公開第2005/0272702號(hào)中。然而，本發(fā)明生產(chǎn)非微粉化的tanaproget并不限于所述的方法。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，非微粉化的tanaproget通過(guò)重結(jié)晶被純化。在一個(gè)實(shí)施方案中，該tanaproget是從丙酮和水中重結(jié)晶。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，將該tanaproget溶于丙酮，加熱該丙酮溶液，將水加至該熱的丙酮溶液中，再將該丙酮/水溶液冷卻得到純化的tanaproget。這一純化特別包括將粗制的tanaproget溶解于丙酮中，再將該溶液加熱至約45至約51℃。在將該加熱的溶液通過(guò)碳濾器循環(huán)至少約4小時(shí)之后，使用本領(lǐng)域已知的方法將該過(guò)濾的溶液濃縮。在向該濃縮的溶液中添加水之后，在一個(gè)實(shí)施方案中，以不致使該回流的丙酮溶液冷卻的速度，將該丙酮/水溶液冷卻至約-6至約0℃。在一個(gè)實(shí)施方案中，該丙酮/水溶液是以低于約0.5℃/分鐘的速度冷卻。以低溫維持該批料至少約3小時(shí)之后，使用過(guò)濾收集沉淀的、純化的tanaproget。將收集的固體用水/丙酮混合物洗滌，在一個(gè)實(shí)施方案中用1∶1水/丙酮混合物洗滌2次。然后將洗滌純化的tanaproget在低于35℃下干燥約4小時(shí)。在低于約50℃下進(jìn)行進(jìn)一步干燥以除去殘余的由分光法測(cè)定的丙酮/水。