[發明專利]制備包含官能性殘基或基團的藥動學改善的化合物的方法以及包含所述化合物的藥用組合物

無效

• 申請號: 200680013062.X
• 申請日: 2006-02-21
• 公開（公告）號: CN101287468A
• 公開（公告）日: 2008-10-15
• 發明（設計）人: 斯圖爾特·坎貝爾;戴維·達菲;邁克爾·格羅根;史蒂文·凱茨;伊曼紐爾·奧斯滕尼;奧利維爾·舒勒;保羅·斯威特納姆
• 申請（專利權）人: 表面線段公司
• 主分類號: A61K31/53
• 分類號: A61K31/53;C07D487/04;A61P15/10
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉冬;李連濤

1.一種調節化合物的藥動學和/或藥效學性質的方法，該方法包括以下步驟：

通過用至少一個官能團(a)替代所述化合物的非必需殘基；或者(b)取代非必需殘基，而將至少一個官能團連接到已知的活性化合物上，從而改善該化合物的藥動學性質。

2.權利要求1的方法，其中所述至少一個官能團選自疏水基、醚、低聚(乙二醇)基團或其衍生物、胺、銨鹽、簡單的酰胺、基于氨基酸的酰胺、冠醚、糖，或腈、胺基、草酰胺、肌氨酸殘基、肌氨酸衍生物或肌氨酸低聚物。

3.權利要求2的方法，其中所述官能團是肌氨酸殘基或肌氨酸衍生物。

4.權利要求1的方法，其中所述藥動學性質是減少的非特異性蛋白結合。

5.一種調節化合物的藥動學和/或藥效學性質的方法，該方法包括：將選自疏水基、醚、低聚(乙二醇)基團或其衍生物、胺、銨鹽、簡單的酰胺、基于氨基酸的酰胺、冠醚、糖，或腈、胺基、草酰胺、肌氨酸殘基、肌氨酸衍生物或肌氨酸低聚物的殘基連接到已知的活性化合物上，產生第二種化合物。

6.權利要求1-5中任一項的方法，其中所述活性化合物是伐地那非。

7.權利要求1-5中任一項的方法，其中所述已調節的化合物具有下式：

或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或水合物，其中

R¹是低級烷基；

R²和R³獨立選自低級烷基、低級鏈烯基和低級炔基，其中所述低級烷基、低級鏈烯基和低級炔基可任選被一或多個鹵素、低級烷氧基、羥基、CN、NO₂、氨基、酰基氨基、氨基酰基、羰基和烷硫基取代；

A是N或C-H；

B是N、C-H、C-(SO₂-R⁴)或C-CO-R⁴；

D是N、C-H、C-(SO₂-R⁴)或C-CO-R⁴；

E是N或C-H；

其中A、B或E中只有一個可以是N，及B或D之一是C-(SO₂-R⁴)或C-CO-R⁴；

R⁴是具有下式的基團：

其中R⁵、R⁶、R⁷和R⁸各自獨立選自H和低級烷基，其中所述低級烷基可任選被一或多個鹵素、低級烷氧基、羥基、CN、NO₂、氨基、酰基氨基、氨基酰基、羰基和烷硫基取代；且另外或可選擇性地，R⁶和R⁵一起形成5-或6-元環，或者R⁶和R⁷一起形成3-6元環；R⁹獨立選自H和低級烷基，其中所述低級烷基可任選被一或多個鹵素、低級烷氧基、羥基、CN、NO₂、氨基、酰基氨基、氨基酰基、羰基和烷硫基取代；或者R⁸和R⁹與其連接的氮一起形成5-或6-元環；n是1-4；以及m是1-6。

8.權利要求7的方法，其中：

A是C-H；

B是C-H；

D是C-(SO₂-R⁴)；以及

E是C-H。

9.權利要求8的方法，其中m是1或2。

10.權利要求9的方法，其中n是1。

11.權利要求1-5中任一項的方法，其中：

R¹是乙基

R²是甲基；

R³是丙基；

A是C-H；

B是C-H；

D是C-(SO₂-R⁴)；以及

E是C-H。