[發明專利]RAF抑制劑化合物和方法

無效

• 申請號: 200680010935.1
• 申請日: 2006-02-02
• 公開（公告）號: CN101282960A
• 公開（公告）日: 2008-10-08
• 發明（設計）人: 埃倫·萊爾德;約瑟夫·P·利西卡托斯;邁克·韋爾奇;喬納斯·格林納;喬希·漢森;布雷德·紐豪斯;艾倫·奧利弗羅;喬治·托波拉夫
• 申請（專利權）人: 吉寧特有限公司;阿雷生物藥品公司;約瑟夫·P·利西卡托斯;邁克·韋爾奇;喬納斯·格林納;喬希·漢森;布雷德·紐豪斯;艾倫·奧利弗羅;喬治·托波拉夫
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07D401/14;C07D471/04;A61K31/415;A61P35/00;A61P3/10;A61P9/00;A61P17/06;A61P37/00;A61P25/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉冬;范赤

1.一種選自式Ia和Ib的化合物，及其立體異構體、互變異構體、溶劑合物和藥學上可接受的鹽：

其中：

A環是：(i)具有1或2個獨立選自O、N和S的雜原子的5或6元雜環，(ii)任選與5或6元雜環稠合的5或6元碳環，或(iii)苯環，其中所述雜環、碳環和苯環任選被一個或多個獨立選自以下的基團取代：F、Cl、Br、I、-C(＝Y)R²⁰、-C(＝Y)OR²⁰、-C(＝Y)NR²⁰R²¹、NR²⁰R²¹、-NR²⁰C(＝Y)R²¹、-NR²⁰C(＝Y)OR²¹、-NR²³C(＝Y)NR²⁰R²¹、＝NOR²⁰、＝NR²⁰、＝N+(O)OR²⁰、＝NNR²⁰R²¹、＝O、-OR²⁰、-OC(＝Y)R²⁰、-OC(＝Y)OR²⁰、-OC(＝Y)NR²⁰R²¹、-OS(O)₂(OR²⁰)、-OP(＝Y)(OR²⁰)(OR²¹)、-OP(OR²⁰)(OR²¹)、-P(＝Y)(OR²⁰)(OR²¹)、-P(＝Y)(OR)NR²⁰R²¹、＝S、-SR²⁰、-S(O)R²⁰、-S(O)₂R²⁰、-S(O)₂NR²⁰R²¹、-S(O)(OR²⁰)、-S(O)₂(OR²⁰)、-SC(＝Y)R²⁰、-SC(＝Y)OR²⁰、-SC(＝Y)NR²⁰R²¹、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₆-C₂₀芳基、C₃-C₁₂碳環基、C₂-C₂₀雜環基和保護基團，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、碳環基和雜環基任選并獨立被一個或多個獨立選自以下的基團取代：F、Cl、Br、I、-C(＝Y)R²⁰、-C(＝Y)OR²⁰、-C(＝Y)NR²⁰R²¹、NR²⁰R²¹、-NR²⁰C(＝Y)R²¹、-NR²⁰C(＝Y)OR²¹、-NR²³C(＝Y)NR²⁰R²¹、-OR²⁰、-OC(＝Y)R²⁰、-OC(＝Y)OR²⁰、-OC(＝Y)NR²⁰R²¹、-OS(O)₂(OR²⁰)、-OP(＝Y)(OR²⁰)(OR²¹)、-OP(OR²⁰)(OR²¹)、-P(＝Y)(OR²⁰)(OR²¹)、-P(＝Y)(OR)NR²⁰R²¹、-SR²⁰、-S(O)R²⁰、-S(O)₂R²⁰、-S(O)₂NR²⁰R²¹、-S(O)(OR²⁰)、-S(O)₂(OR²⁰)、-SC(＝Y)R²⁰、-SC(＝Y)OR²⁰、-SC(＝Y)NR²⁰R²¹、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₆-C₂₀芳基、C₃-C₁₂碳環基和C₂-C₂₀雜環基；

X選自C₂-C₂₀雜環基、C₃-C₁₂碳環基和C₆-C₂₀芳基，其中所述雜環、碳環基和芳基任選被1個或多個獨立選自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、-C(＝Y)R²⁰、-C(＝Y)OR²⁰、-C(＝Y)NR²⁰R²¹、-NR²⁰R²¹、-NR²⁰C(＝Y)R²¹、-NR²⁰C(＝Y)OR²¹、-NR²³C(＝Y)NR²⁰R²¹、-OR²⁰、-OC(＝Y)R²⁰、-OC(＝Y)OR²⁰、-OC(＝Y)NR²⁰R²¹、-OS(O)₂(OR²⁰)、-OP(＝Y)(OR²⁰)(OR²¹)、-OP(OR²⁰)(OR²¹)、-P(＝Y)(OR²⁰)(OR²¹)、-P(＝Y)(OR²³)NR²⁰R²¹、-SR²⁰、-S(O)R²⁰、-S(O)₂R²⁰、-S(O)₂NR²⁰R²¹、-S(O)(OR²⁰)、-S(O)₂(OR²⁰)、-SC(＝Y)R²⁰、-SC(＝Y)OR²⁰、-SC(＝Y)NR²⁰R²¹、5-7元環內酰胺、5-7元環內酯、5-7元環磺內酰胺、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂碳環基、C₆-C₂₀芳基、和C₂-C₂₀雜環基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基和雜環基任選被一個或多個獨立選自以下的基團取代：F、Cl、Br、I、OR²⁰、NR²⁰R²¹-SR²⁰、S(O)R²⁰、-S(O)₂R²⁰、烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基和雜環基；

R¹選自H、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、(C₁-C₈烷基)NR²⁰R²¹、C₂-C₂₀雜環基、C₃-C₁₂碳環基和C₆-C₂₀芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、雜環、碳環基和芳基任選被一個或多個獨立選自以下的基團取代：F、Cl、Br、I、-C(＝Y)R²⁰、-C(＝Y)OR²⁰、-C(＝Y)NR²⁰R²¹、-NR²⁰R²¹、OR²⁰、CN、C＝(O)NR²⁰R²¹、C(＝O)OR²⁰、烷基、(C₁-C₈烷基)NR²⁰R²¹和雜環基；

R²選自H、F、Cl、Br、I、-C(＝Y)R²⁰、-C(＝Y)OR²⁰、-C(＝Y)NR²⁰R²¹、-OR²⁰、-OC(＝Y)R²⁰、-OC(＝Y)OR²⁰、-OC(＝Y)NR²⁰R²¹、-OS(O)₂(OR²⁰)、-OP(＝Y)(OR²⁰)(OR²¹)、-OP(OR²⁰)(OR²¹)、-P(＝Y)(OR²⁰)(OR²¹)、-P(＝Y)(OR)NR²⁰R²¹、-SR²⁰、-S(O)R²⁰、-S(O)₂R²⁰、-S(O)₂NR²⁰R²¹、-S(O)(OR²⁰)、-S(O)₂(OR²⁰)、-SC(＝Y)R²⁰、-SC(＝Y)OR²⁰、-SC(＝Y)NR²⁰R²¹、5-7元環內酰胺、5-7元環內酯、5-7元環磺內酰胺、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂碳環基、C₆-C₂₀芳基和C₂-C₂₀雜環基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、和雜環基任選被一個或多個獨立選自以下的基團取代：F、Cl、Br、I、OR²⁰、NR²⁰R²¹-SR²⁰、-S(O)R²⁰、-S(O)₂R²⁰、烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基和雜環基，

或者式Ia的R¹和R²及它們所連接的原子一起任選形成飽和、部分不飽和或芳族5或6元稠合雜環，所述稠合雜環具有至少2個獨立選自O、N和S的雜原子，其中所述雜環任選被一個或多個獨立選自以下的基團取代：F、Cl、Br、I、-C(＝Y)R²⁰、-C(＝Y)OR²⁰、-C(＝Y)NR²⁰R²¹、-NR²⁰R²¹、-NR²⁰C(＝Y)R²¹、-NR²⁰C(＝Y)OR²¹、-NR²³C(＝Y)NR²⁰R²¹、-OR²⁰、-OC(＝Y)R²⁰、-OC(＝Y)OR²⁰、-OC(＝Y)NR²⁰R²¹、-OS(O)₂(OR²⁰)、-OP(＝Y)(OR²⁰)(OR²¹)、-OP(OR²⁰)(OR²¹)、-P(＝Y)(OR²⁰)(OR²¹)、-P(＝Y)(OR²³)NR²⁰R²¹、-SR²⁰、-S(O)R²⁰、-S(O)₂R²⁰、-S(O)₂NR²⁰R²¹、-S(O)(OR²⁰)、-S(O)₂(OR²⁰)、-SC(＝Y)R²⁰、-SC(＝Y)OR²⁰、-SC(＝Y)NR²⁰R²¹、5-7元環內酰胺、5-7元環內酯、5-7元環磺內酰胺、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂碳環基、C₆-C₂₀芳基和C₂-C₂₀雜環基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基和雜環基任選被一個或多個獨立選自以下的基團取代：F、Cl、Br、I、OR²⁰、NR²⁰R²¹-SR²⁰、-S(O)R²⁰、-S(O)₂R²⁰、烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基和雜環基；

R³、R⁴和R⁵獨立選自H、F、Cl、Br、I、-C(＝Y)R²⁰、-C(＝Y)OR²⁰、-C(＝Y)NR²⁰R²¹、-NR²⁰R²¹、-NR²⁰C(＝Y)R²¹、-NR²⁰C(＝Y)OR²¹、-NR²³C(＝Y)NR²⁰R²¹、-OR²⁰、-OC(＝Y)R²⁰、-OC(＝Y)OR²⁰、-OC(＝Y)NR²⁰R²¹、-OS(O)₂(OR²⁰)、-OP(＝Y)(OR²⁰)(OR²¹)、-OP(OR²⁰)(OR²¹)、-P(＝Y)(OR²⁰)(OR²¹)、-P(＝Y)(OR²³)NR²⁰R²¹、-SR²⁰、-S(O)R²⁰、-S(O)₂R²⁰、-S(O)₂NR²⁰R²¹、-S(O)(OR²⁰)、-S(O)₂(OR²⁰)、-SC(＝Y)R²⁰、-SC(＝Y)OR²⁰、-SC(＝Y)NR²⁰R²¹、5-7元環內酰胺、5-7元環內酯、5-7元環磺內酰胺、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂碳環基、C₆-C₂₀芳基和C₂-C₂₀雜環基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基和雜環基任選被一個或多個獨立選自以下的基團取代：F、Cl、Br、I、OR²⁰、NR²⁰R²¹-SR²⁰、-S(O)R²⁰、-S(O)₂R²⁰、烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基和雜環基；

R²⁰和R²¹獨立選自H、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₆-C₂₀芳基、C₂-C₂₀雜環基和保護基團，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基和雜環基任選并獨立被一個或多個獨立選自以下的基團取代：F、Cl、Br、I、-C(＝Y)R^a、-C(＝Y)OR^a、-C(＝Y)NR^aR^b、-OR^a、-OC(＝Y)R^a、-OC(＝Y)OR^a、-OC(＝Y)NR^aR^b、-OS(O)₂(OR^a)、-OP(＝Y)(OR^a)(OR^b)、-OP(OR^a)(OR^b)、-P(＝Y)(OR^a)(OR^b)、-P(＝Y)(OR)NR^aR^b、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^aR^b、-S(O)(OR^a)、-S(O)₂(OR^a)、-SC(＝Y)R^a、-SC(＝Y)OR^a和-SC(＝Y)NR^aR^b，

或者R²⁰和R²¹及其所連接的原子一起形成雜環，其中所述雜環任選被一個或多個獨立選自以下的基團取代：F、Cl、Br、I、烷基、烯基和炔基；

R²³是H、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₆-C₂₀芳基、C₂-C₂₀雜環基或保護基團；

R^a和R^b獨立為H、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₆-C₂₀芳基或C₂-C₂₀雜環基；

Y獨立為O、S、NR²⁰、⁺N(O)R²⁰、N(OR²⁰)、⁺N(O)(OR²⁰)或N-NR²⁰R²¹；且

保護基團選自三烷基甲硅烷基、二烷基苯基甲硅烷基、苯甲酰氧基、芐基、芐氧基甲基、甲基、甲氧基甲基、三芳基甲基、苯二甲酰亞氨基、叔丁氧基羰基(BOC)、芐氧基羰基(CBz)、9-芴基亞甲基氧基羰基(Fmoc)和四氫吡喃基。