[發(fā)明專(zhuān)利]新的3－芳基－1,2－苯并異唑衍生物，含有它們的組合物及其用途

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200680009524.0
• 申請(qǐng)日: 2006-02-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101146780A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-03-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: L·伯廷;C·卡雷茲;F·湯普森;P·邁勒特;J·－M·魯克斯?fàn)?/a>
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 艾文蒂斯藥品公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D261/20
• 分類(lèi)號(hào): C07D261/20;A61K31/423;A61P35/00
• 代理公司: 中國(guó)專(zhuān)利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉維升;林森

本發(fā)明涉及新的化學(xué)化合物，新的具體地3-芳基-1，2-苯并異噁唑衍生物，含有它們的組合物與其作為藥物的用途。

更具體地，本發(fā)明根據(jù)第一個(gè)方面涉及新苯并異噁唑衍生物，它們具有抗癌活性，特別地Hsp90伴侶蛋白的抑制活性，還更特別地通過(guò)Hsp90伴侶蛋白的ATPasique類(lèi)催化活性的抑制作用。

《熱激蛋白》(HSPs)族的分子伴侶根據(jù)其分子量進(jìn)行分類(lèi)(Hsp27、Hsp70、Hsp90等)，它們是在這種合成與細(xì)胞蛋白降解之間平衡關(guān)鍵元素，而細(xì)胞蛋白決定了蛋白的合理折疊。它們對(duì)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)起到極其重要的作用。在通過(guò)它們與在細(xì)胞增殖或凋亡中涉及的各個(gè)用戶(hù)蛋白締合調(diào)節(jié)該細(xì)胞各個(gè)主要功能中也牽涉這些HSPs，特別是Hsp90(JoIIy?C.和Morimoto?R.I.，《J.N.Cancer?Inst.》，(2000)，92，1564-72；Smith?D.F.等人，《Pharmacological?Rev.》，(1998)，50，493-513；Smith?D.F.，《Molecular?Chaperons?in?the?Cell》，165-178，Oxford?University?Press2001)。

人的各種病理是關(guān)鍵蛋白不合理折疊的結(jié)果，特別因某些蛋白聚集而導(dǎo)致神經(jīng)變性疾病，如在阿耳茨海默氏病和舞蹈病或與傳染性蛋白微粒相關(guān)的疾病中(Tytell?M.和Hooper?P.L.，《Emerging?Ther.Targets》，(2001)，5，3788-3796)。在這些病理中，目的在于中斷或干擾這些伴侶機(jī)能的方法可能是有益的。

Hsp90伴侶是該細(xì)胞蛋白含量的1-2％，近來(lái)已證明這種伴侶在抗癌治療中是特別有希望的靶(參見(jiàn)：Moloney?Ar和Workman?P.，《ExpertOpin.Biol.Ther.》，(2002)，2(1)，3-24；Choisis等人，《Drug?DiscoveryToday》，(2004)，9，881-888)。這種好處特別與Hsp90同Hsp90的主要客戶(hù)蛋白(即在腫瘤發(fā)展六種機(jī)制中涉及的蛋白)的細(xì)胞質(zhì)相互作用相關(guān)，例如Hanahan?D.和WeinbergR.A.定義的機(jī)制(《Cell》，(2002)，100，57-70)，即：

-沒(méi)有生長(zhǎng)因子時(shí)的增殖能力：EGFR-R/HER2、Src、Akt、Raf、MEK、Bcr-Abl、Flt-3等，

-避免凋亡的能力：p53、Akt、survivine突變形式等，

-對(duì)停止增殖信號(hào)的不敏感性：Cdk4、Plk、Weel等，

-具有激活血管生成的能力：VEGF-R、FAK、HIF-1、Akt等，

-具有增殖而不無(wú)復(fù)制限制的能力：hTert等，

-具有規(guī)避新組織與轉(zhuǎn)移的能力：c-Met。

在Hsp90的其它客戶(hù)蛋白中，類(lèi)固醇激素受體，例如雌激素受體或雄激素受體，在抗癌治療中也都具有重要的意義。

近來(lái)已證明，Hsp90的α形式通過(guò)與MMP-2金屬蛋白酶的相互作用也具有細(xì)胞外的作用，它本身在腫瘤入侵中涉及(Eustace?B.K.等人，《Nature?Cell?Biology》，(2004)，6，507-514)。

Hsp90是由兩個(gè)被強(qiáng)電荷區(qū)域分開(kāi)的N-和C-末端域構(gòu)成的。通過(guò)核苷酸和共-伴侶固定協(xié)調(diào)的這兩個(gè)域之間的動(dòng)力學(xué)相互作用，決定了該伴侶構(gòu)象及其激活狀態(tài)。客戶(hù)蛋白締合主要取決于Hsp70/Hsp40，Hop60共-伴侶等的性質(zhì)、與Hsp90N-末端域連接的ADP或ATP核苷酸的性質(zhì)。因此ATP水解成ADP與ADP/ATP交換因子控制整個(gè)伴侶《機(jī)制》，還證明了，足以防止ATP水解成ADP-Hsp90的ATPasique活性-以便將客戶(hù)蛋白釋放在細(xì)胞質(zhì)中，它們這時(shí)會(huì)在蛋白酶體中降解(Neckers?L和Neckers?K，《Expert?Opin.Emerging?Drugs》，(2002)，7，277-288；Neckers?L，《Current?Médicinal?Chemistry》，(2003)，10，733-739；PiperP.W.，《Current?Opin.Invest.New?Drugs》，(2001)，2，1606-1610)。

Hsp90抑制劑