[發(fā)明專利]鏈球菌莢膜糖的偶聯(lián)

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680007342.X
• 申請日: 2006-02-01
• 公開（公告）號: CN101304765A
• 公開（公告）日: 2008-11-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: F·伯爾蒂
• 申請（專利權(quán)）人: 諾華疫苗和診斷有限公司
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K39/09;A61P37/04
• 代理公司: 上海專利商標事務(wù)所有限公司
• 代理人: 韋東

1.一種制備無乳鏈球菌莢膜糖與運載體分子的偶聯(lián)物的方法，包括以下 步驟：(a)氧化無乳鏈球菌莢膜糖以在該糖的至少一個末端唾液酸殘基中引入醛 基；(b)用氨或伯胺還原胺化該醛基得到-CH₂-連接的胺；(c)使該-CH₂-連接的胺 與雙功能接頭反應(yīng)得到活化的糖；和(d)使該活化的糖與運載體分子反應(yīng)得到偶聯(lián) 物，其中，所述運載體分子為GBS67。

2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，偶聯(lián)后，將游離的糖和偶聯(lián)的糖 分離。

3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述偶聯(lián)物的糖：蛋白質(zhì)的重量 比在1：5到5：1之間。

4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在所有唾液酸單糖單元的 5%-50%的單元中引入了醛基。

5.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的方法，其特征在于，所述方法還包括步 驟：提供含有所述偶聯(lián)物和藥學上可接受的載體的凍干的藥物組合物。

6.如權(quán)利要求1-5中任一項所述的方法，其特征在于，所述無乳鏈球菌莢 膜糖選自GBS血清型Ia、Ib、II、III和V中的一種。

7.如權(quán)利要求1-6中任一項所述的方法，其特征在于，所述無乳鏈球菌 莢膜糖為其天然形式。

8.如權(quán)利要求1-6中任一項所述的方法，其特征在于，所述無乳鏈球菌 莢膜糖比天然莢膜糖短。

9.如權(quán)利要求1-6中任一項所述的方法，其特征在于，所述無乳鏈球菌 莢膜糖經(jīng)溫和的酸水解處理。

10.如權(quán)利要求1-6中任一項所述的方法，其特征在于，相對于天然莢 膜糖，所述無乳鏈球菌莢膜糖經(jīng)化學修飾。

11.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述無乳鏈球菌莢膜糖部 分或全部脫-O-乙酰化。

12.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述無乳鏈球菌莢膜糖部 分或全部脫-N-乙酰化。

13.如以上任一項權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，還原胺化涉及氨或 伯胺NH₂R。

14.如權(quán)利要求1-13中任一項所述的方法，其特征在于，所述運載體通過 運載體上的-NH₂基團連接到所述活化的糖。

15.如權(quán)利要求1-14中任一項所述的方法，其特征在于，所述步驟（a）通 過化學方法引入醛基。

16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述步驟（a）包括用過碘酸 鹽氧化鄰位的羥基。

17.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，還原胺化包括聯(lián)用銨鹽與 還原劑。

18.如以上任一項權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述雙功能接頭是 異雙功能的。

19.如權(quán)利要求1-17中任一項所述的方法，其特征在于，所述雙功能接頭 是同雙功能的。

20.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，無乳鏈球菌莢膜糖與運載 體分子的反應(yīng)都涉及胺，其中所述接頭具有式X-L-X，其中：兩個X基團彼此 相同并能與所述胺反應(yīng)；L是接頭中的連接部分。

21.如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，X是N-氧基琥珀酰亞胺。

22.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述接頭是己二酸N-羥基 琥珀酰亞胺二酯。

23.如前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述無乳鏈球菌莢膜 糖在還原胺化之前是再-N-乙酰化的。

24.如權(quán)利要求1-23中任一項所述的方法，其特征在于，各無乳鏈球菌莢 膜糖連接于多個運載體。

25.采用權(quán)利要求1-24中任一項所述的方法獲得的偶聯(lián)物。

26.采用權(quán)利要求1-24中所述的方法獲得的藥物組合物，或含有a）權(quán)利要 求25所述的偶聯(lián)物和b）藥學上可接受的載體的藥物組合物。