[發明專利]二芳基甲基哌嗪衍生物，其制備及其用途

無效

• 申請號: 200680006293.8
• 申請日: 2006-02-24
• 公開（公告）號: CN101128447A
• 公開（公告）日: 2008-02-20
• 發明（設計）人: 威廉·布朗;安德魯·格里芬;安德烈亞·彭韋爾
• 申請（專利權）人: 阿斯利康（瑞典）有限公司
• 主分類號: C07D295/155
• 分類號: C07D295/155;A61K31/495;A61K31/496;A61P25/04;A61P25/24;C07D213/56
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所
• 代理人: 陳桉;封新琴

技術領域

本發明涉及新化合物，其制備方法，其用途以及包括該新化合物的藥物組合物。所述的新化合物可用于治療，尤其可用于治療疼痛、焦慮癥和抑郁。

背景技術

已經確證δ受體在許多身體機能如循環體系以及疼痛體系中發揮作用。因此，δ受體配體具有可用作鎮痛藥，和/或以及作為抗高血壓藥的潛在用途。也已經證實δ受體配體具有免疫調節活性。

目前已經充分確證了至少三種不同的阿片受體(μ、δ和κ)，并且所有這三種明顯存在于許多物種(包括人)的中樞以及外周神經系統中。當一或多種這些受體被激活時，已經在許多動物模型中觀察到痛覺缺失。

除了少數例外，目前已有的選擇性阿片δ配體本質上是肽類物質，并且不適合經全身路徑給藥。非肽類δ-激動劑的一個實例為SNC80(Bilsky?E.J.等，Journal?of?Pharmacology?and?Experimental?Therapeutics，273(1)，pp.359-366(1995))。

現有技術中已經證實的許多δ激動劑化合物具有許多缺點，因為它們的藥代動力學差并且當全身路徑給藥時不具有鎮痛作用。此外，已有記載，當全身給藥時，這些δ激動劑化合物中的多種顯示顯著的驚厥作用。

美國專利6,130,222描述了一些δ-激動劑。

因此，仍然存在改善的δ-激動劑的需求。

發明內容

在本說明書中除非另有說明，本發明書中的命名法通常遵循在Nomenclature?of?Organic?Chemistry，Sections?A，B，C，D，E，F，and?H，PergamonPress，Oxford，1979中表述的實例以及規則，其示例性化學結構名稱以及命名化學結構的規則在此引入作為參考。

單獨或作為前綴使用的術語“C_m-n”或“C_m-n基團”是指具有m至n個碳原子的任何基團。

單獨使用或作為后綴或前綴使用的術語“烴”是指僅包括碳和氫原子的至多14個碳原子的任何結構。

單獨使用或作為后綴或前綴使用的術語“烴基團”或“烴基”是指從烴除去一個或多個氫原子所得的任何結構。

單獨使用或作為后綴或前綴使用的術語“烷基”是指包括1至約12個碳原子的飽和的單價直鏈或支鏈烴基團。烷基的示例性例子包括但不限于C_1-4烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、丁基、異丁基、叔丁基和較長的烷基例如戊基、己基、庚基和辛基。

術語“雜芳基”是指含有一個或多個雜原子作為環結構的一部分的含環單價基團，所述雜原子獨立地原子N、O、P和S，并且環中含有至少3和至多約20個原子，其中該含環基團具有芳香特性(例如4n+2個離域電子)。

示例性雜芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、異噻唑基、異唑基、三嗪基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-二唑基。

術語“烷氧基”是指通式-O-R的基團，其中R選自烷基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和異丁氧基。

鹵素包括氟、氯、溴和碘。

用作基團前綴的“鹵代”是指用一個或多個鹵素置換該基團上的一個或多個氫。

“RT”或“?rt”是指室溫。

“-OTf”是指-O-S(＝O)₂-CF₃。

一方面，本發明的提供式I化合物，其藥學上可接受的鹽、其非對映異構體、其對映異構體及它們的混合物：

其中

R¹選自苯基和C_3-5雜芳基，其中所述苯基和C_3-5雜芳基任選地被一個或多個選自以下的基團取代：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、鹵素、氨基、-CF₃和C_1-4?；?；和

R²選自-H、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基。

在一種實施方式中，本發明的化合物由式I表示，其中