[發明專利]用于藥物的跨黏膜給藥的藥物組合物

無效

• 申請號: 200680004267.1
• 申請日: 2006-02-10
• 公開（公告）號: CN101132769A
• 公開（公告）日: 2008-02-27
• 發明（設計）人: 克里斯特·尼斯特倫;內莉·弗蘭森;埃里克·比約克
• 申請（專利權）人: 奧瑞克索股份公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司
• 代理人: 吳小明

本發明涉及用于跨黏膜給藥的新的藥物組合物。

為了產生迅速的治療響應，存在著對提供藥物化合物的快速吸收的藥物組合物的真實和增長的臨床需求。特別是在要運送快速起作用的和/或強效的藥物化合物的情況，例如在需要這樣的快速響應的鎮痛藥、止嘔藥和鎮靜藥的領域中。

此外，存在著對進一步和/或更好地快速起作用的，包含可以跨黏膜給藥的藥物化合物的制劑的需求，特別是當這樣的活性成分由于在胃腸道中差的吸收而不能經口運送的時候。

為了產生迅速響應，典型地是采用靜脈注射，盡管在產品制造和患者相容性方面的缺點導致了此給藥途徑的不受歡迎。

如果可以設計出適當的制劑，藥物的經鼻給藥則可以表現出相對于更典型地采用例如經口和靜脈給藥的其它途徑的優勢。

例如，采用鼻噴霧的藥物的給藥是便利的，并且避免了由胃病例如惡心所導致的由于經口給藥而經歷的困難。

此外，鼻腔中用于黏膜吸收的相對大的可用區域(約150cm²)覆蓋有單上皮細胞層，在其上可以通過包括不能經口給藥的大的親水性分子的藥物(例如見，McMartin等，J.Pharm.Sci.，76，535(1987)；Donovan等，Pharm.Res.，7，863(1990)和Fisher等，J.Pharm.Pharmacol.，44，550(1992))。鼻腔中的細胞也是高度血管化的，這使得能夠迅速地將吸收的藥物分子運輸進入到體循環中，由此回避了在肝中的首過代謝。

現今，商購的鼻用制劑趨向于為液體噴霧劑的形式。已經報道了用于增強鼻藥物攝取的生物粘附粉末制劑(例如見，Pereswetoff-Morath，Adv.Drug?Deliv.Rev.，29，185(1998)和Illum，DDT，7，1184(2002))。據認為，這樣的粉末在鼻腔中具有比液體制劑更長的滯留時間。另外，Bjrk等(在J.Drug?Target2，501(1995)中)證明，粉末粒子的膨脹可以誘導上皮細胞之間的緊密接頭的暫時開口，這可以導致立即的活性成分吸收的增加。

用于鼻藥物運送的粉末制劑典型地為生物粘附微球的形式，該粉末制劑是通過將藥物和載體材料溶解在溶劑中，隨后冷凍干燥或噴霧干燥以將前者并入后者中來制備的(Garcia-Arieta等，Biol.Pharm.Bull，24，1411(2001))。然而，這樣的技術在物理上是十分苛刻的，因此會存在藥物內在地不穩定的問題(例如肽)，并且可以引起最終制劑中殘余溶劑的存在。而且，如果將藥物分子摻入微球的核以內，則這可以導致藥物從所產生制劑的延長或延時的釋放，因為藥物的釋放將取決于球的完全水合以及隨后進入到上皮中的擴散。這是當期望或需要快速吸收時的缺點。

已經報道了采用藥物與載體材料的共研磨技術來避免溶劑(Provasi等，Eur.J.Pharm.Biopharm.，40，223(1994))。然而，在這樣的情形中，仍不可能影響藥物在制劑中的位置。

在這點上，目前在活性成分至肺的運送中采用了活性成分和小乳糖載體粒子的隨機(例如非相互作用的；見下頁)混合物，其中它們提供了對加壓計量劑量吸入器的潛在備選。

US?4,721,709公開了一種鼻用制劑，其中通過沉淀方法將藥物粒子吸附在載體粒子的表面上。另一方面，EP?508?255?A1公開了這樣的粒子組合物，其中肽藥物均勻分散在載體粒子內以及在后者的表面上。

然而，仍然存在對用于藥物化合物的跨黏膜(例如鼻內的)運送的備選藥物制劑的需求，該藥物制劑能夠提供在相關腔中的延長的滯留時間，同時提供藥物化合物的立即釋放和迅速吸收。

本領域中的技術人員將“相互作用的”混合物理解為表示這樣的混合物，其中粒子不以如在隨機混合物中的單獨單元來出現，而是更小的粒子(例如，活性成分)粘附(例如粘附或締合)在較大的載體粒子的表面。這樣的混合物的特征在于載體和藥物粒子之間的相互作用力(例如范德華力、靜電或庫侖力和/或氫鍵)(例如見，Staniforth，Powder?Techno1.，45，73(1985))。在最終的混合物中，為了生成均勻的混合物，該相互作用力需要足夠強大以將粘附的分子保持在載體的表面。