[發明專利]具有增強的溶解性的非晶形的他克莫司固體分散體和包含該分散體的藥物組合物

有效

• 申請號: 200680004075.0
• 申請日: 2006-02-03
• 公開（公告）號: CN101115758A
• 公開（公告）日: 2008-01-30
• 發明（設計）人: 禹鐘守;李鴻基;樸貞姬
• 申請（專利權）人: 韓美藥品株式會社
• 主分類號: C07D498/18
• 分類號: C07D498/18
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司
• 代理人: 吳小明

1.一種非晶形的他克莫司固體分散體，其包含他克莫司、分子式(II)的取代α-、β-或γ-環糊精衍生物和有機酸：

其中，

n為在6至8的范圍內的整數；和

R為任選地由羥基、羧基或羧基C_1-4烷氧基取代的C_1-6烷基，或磺基C_1-4烷氧基。

2.按照權利要求1所述的非晶形的他克莫司固體分散體，其中他克莫司∶取代的環糊精衍生物∶有機酸的重量比在1∶0.01-20∶0.1-10范圍內變化。

3.按照權利要求1所述的非晶形的他克莫司固體分散體，所述分散體進一步包含表面活性劑、水溶性聚合物或藥用添加劑。

4.按照權利要求1所述的非晶形的他克莫司固體分散體，其中所述取代的環糊精衍生物選自由2-羥乙基-β-環糊精、2-羥丙基-β-環糊精、2，6-二甲基-β-環糊精、磺丁基醚-7-β-環糊精、(2-羧基甲氧基)丙基-β-環糊精、2-羥乙基-γ-環糊精和2-羥丙基-γ-環糊精組成的組。

5.按照權利要求4所述的非晶形的他克莫司固體分散體，其中所述取代的環糊精衍生物選自由2-羥乙基-β-環糊精、2-羥丙基-β-環糊精、2，6-二甲基-β-環糊精和磺丁基醚-7-β-環糊精組成的組。

6.按照權利要求1所述的非晶形的他克莫司固體分散體，其中所述有機酸選自由異抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、二甲基三胺五乙酸、丙酮酸、丙二酸、肉豆蔻酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、對氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、乙二胺四乙酸、山梨酸、脂肪酸、葡糖酸、氨基己酸、甘草酸、異硬脂酸、十二烷基苯磺酸、富馬酸、馬來酸、草酸、丁酸、棕櫚酸、磺酸、亞磺酸、甲酸、丙酸、單寧酸、泛酸、天冬氨酸、氨基乙酸、DL-a-氨基丙酸和它們的混合物組成的組。

7.按照權利要求6所述的非晶形的他克莫司固體分散體，其中所述有機酸為異抗壞血酸或檸檬酸。

8.按照權利要求1所述的非晶形的他克莫司固體分散體，其中所述表面活性劑選自由聚氧乙烯-失水山梨糖醇-脂肪酸酯，失水山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，天然或氫化植物油與乙二醇的反應產物，聚氧乙烯脂肪酸酯，二辛基磺化琥珀酸鈉，十二烷基硫酸鈉，甘油單、二和三酯、聚乙二醇單和二酯、和聚乙二醇的混合物組成的組。

9.按照權利要求3所述的非晶形的他克莫司固體分散體，其中所述水溶性聚合物選自由烷基纖維素、羥烷基纖維素、羥烷基烷基纖維素、羧烷基纖維素和它們的堿金屬、羧烷基烷基纖維素、羧烷基纖維素酯、淀粉、果膠、甲殼質衍生物、多糖、聚丙烯酸和它們的鹽、聚甲基丙烯酸和它們的鹽、甲基丙烯酸酯共聚物、氨烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇縮乙醛、二乙基氨基醋酸酯、糖型表面活性劑、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚環氧烷、和環氧乙烷與環氧丙烷的共聚物組成的組。

10.藥物組合物，其包含權利要求1的非晶形的他克莫司固體分散體、表面活性劑、水溶性聚合物和藥用添加劑。

11.一種制備權利要求1的非晶形的他克莫司固體分散體的方法，所述方法包括以下步驟：(1)將取代的環糊精衍生物和有機酸分散或溶解在有機溶劑中；(2)將他克莫司溶解在有機溶劑中；和(3)將以上獲得的分散體和溶液混合，隨后通過噴霧干燥從混合物去除溶劑。

12.按照權利要求11所述的方法，其中在步驟(2)中采用的溶劑選自由乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿和它們的混合物組成的組。

13.按照權利要求11所述的方法，其中將表面活性劑、水溶性聚合物或藥用添加劑進一步加入到步驟(1)的溶液中。