[發(fā)明專利]含有超順磁晶體的涂覆聚合物顆粒的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200680002458.4
• 申請(qǐng)日: 2006-01-17
• 公開（公告）號(hào): CN101107525A
• 公開（公告）日: 2008-01-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蓋爾·弗納姆;拉爾斯·基拉斯;阿爾維德·特呂格弗·貝格;湯姆－尼爾斯·尼爾森;露特·施密德;莫達(dá)爾·格雷特
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 因維特羅根戴諾公司
• 主分類號(hào): G01N33/543
• 分類號(hào): G01N33/543;G01N33/544;H01F1/06
• 代理公司: 北京律盟知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 王允方;劉國偉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及涂覆磁性聚合物顆粒的制備方法。

背景技術(shù)

磁性聚合物顆粒在多個(gè)醫(yī)療和生物化學(xué)領(lǐng)域中具有通常的用途，例如，作為遞送藥物產(chǎn)品、用于診斷目的、用于分離和合成目的的運(yùn)輸載體。為了執(zhí)行這些功能，此類顆粒依靠它們的磁性。例如，在診斷測定應(yīng)用中，將磁場施用于含有與磁性聚合物顆粒結(jié)合的分析物的樣品，使得無需使用離心或過濾即可分離所述分析物，以及例如，在治療應(yīng)用中，對(duì)患者施用磁場可以用來將攜帶藥物的磁性聚合物顆粒靶向期望的身體部位。

磁性在本文中是指聚合物顆粒含有超順磁晶體。因此，所述磁性聚合物顆粒是磁性可置換的，但并非可永久磁化的。許多制備磁性聚合物顆粒的方法是已知的，大量這些方法包括從預(yù)先形成的磁性氧化鐵例如磁鐵礦制備含磁赤鐵礦或磁鐵礦的聚合物顆粒。一些所涉及的方法被描述于US-A-4,654,267(Ugelstad)，其內(nèi)容被并入本文作為參考。

隨著能夠測量非常小的磁性變化的裝置的開發(fā)以及納米技術(shù)的成長，可以預(yù)見，在將來，磁性顆粒使用者將需要更小的顆粒，用其來進(jìn)行它們的測定等等。而且，所述磁性顆粒將需要被操縱，以攜帶能夠容易與標(biāo)記偶聯(lián)的活性基團(tuán)，以提供生化方法的理想固相。

發(fā)明內(nèi)容

我們已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過使表面官能化的、磁性聚合物顆粒與聚異氰酸酯/二醇單體的組合反應(yīng)，以產(chǎn)生“涂覆”磁性聚合物顆粒，可以產(chǎn)生具有特別有用的表面特性的磁性顆粒。這些顆粒容易與標(biāo)記進(jìn)一步偶聯(lián)，以提供用于各種領(lǐng)域的固相載體。

因此，從第一方面看，本發(fā)明提供含有超順磁晶體的涂覆聚合物顆粒的制備方法，所述方法包括使表面官能化的、含有超順磁晶體的、直徑在0.5μm以下的聚合物顆粒與至少一種聚異氰酸酯如二異氰酸酯和至少一種、優(yōu)選兩種二醇反應(yīng)。

優(yōu)選的二醇是聚乙二醇或是分子式為HO((CH₂)_mO)_nH的二醇(其中n是1到15的整數(shù)，例如2到10，優(yōu)選2到4，并且m是2到6的整數(shù)，優(yōu)選2到3，最優(yōu)選2)。在僅使用一種二醇的情況下，優(yōu)選聚乙二醇，例如聚乙二醇300、400、500或600。

用在本發(fā)明的方法中的聚合物顆粒可以是任何適宜大小的、任選多孔的聚合物顆粒，其具有官能化表面，例如在US-A-4,654,267中一般性描述的Ugelstad顆粒。合適的顆粒還可以從Admtech獲得，例如Carboxyl-Admtech?0212顆粒，其含有羧酸表面涂層。

在聚合物顆粒上的表面官能度優(yōu)選是能夠——任選伴隨著活化——與聚異氰酸酯反應(yīng)的基團(tuán)，以將所述異氰酸酯共價(jià)結(jié)合到所述表面。最優(yōu)選地，所述表面是胺或羧基官能化的。

所述聚合物顆粒優(yōu)選由乙烯的聚合物例如苯乙烯、丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯的組合制備。該高分子材料可以任選地交聯(lián)，例如通過引入交聯(lián)劑，例如諸如共聚單體如二乙烯基苯(DVB)或乙二醇二甲基丙烯酸酯。包含DVB的顆粒被優(yōu)選。

所需的交聯(lián)劑(例如共聚單體)的適當(dāng)量對(duì)于普通技術(shù)人員將是熟知的。優(yōu)選地，所述聚合物是交聯(lián)的苯乙烯聚合物(例如苯乙烯-二乙烯基苯聚合物，其通過使用含硝基共聚單體例如硝基苯乙烯和隨后的還原被表面官能化)或通過使用含環(huán)氧基的共聚單體(例如甲基丙烯酸縮水甘油酯)和隨后的胺化(例如，通過與乙二胺反應(yīng))而官能化的交聯(lián)的(甲基)丙烯酸酯聚合物。

在本發(fā)明的方法中使用的聚合物顆粒中的超順磁晶體可以具有能夠以超順磁晶體形式沉積在聚合物顆粒上或者如果所述顆粒是多孔的沉積在其孔內(nèi)的任何材料。磁性氧化鐵例如磁鐵礦或磁赤鐵礦是優(yōu)選的；然而，如果需要，所述晶體可以具有混合的金屬氧化物或者其它磁性材料。結(jié)晶磁性材料存在的總量一般在20％以上，優(yōu)選在25％以上，期望大于或等于30％(按重量計(jì)，例如高達(dá)85wt％或至少50wt％，例如30wt％到80wt％)。在涂覆顆粒的總干重的基礎(chǔ)上，基于Fe(或者在非氧化鐵磁性材料的情況下的等價(jià)金屬)重量，計(jì)算百分比。

在所述聚合物顆粒中磁性晶體的較高濃度對(duì)于本文中所要求保護(hù)的小顆粒是必需的，以便它們?cè)诜蛛x步驟期間可以被磁體成功地吸引。使珠粒容易移向磁體的另一種方法是使它們的一部分剩磁。

通過運(yùn)行磁滯曲線，由振動(dòng)樣品磁強(qiáng)計(jì)，可以測量剩磁的程度。通過測量在從例如-1.5特斯拉達(dá)到+1.5特斯拉并返回的不同場強(qiáng)下所述顆粒的磁化強(qiáng)度，可以得到該曲線。如果最大磁化強(qiáng)度被稱為Ms并且橫截Y軸的絕對(duì)值(零場強(qiáng))被稱為Mr，則比率Mr/Ms將表明所述顆粒的剩磁程度。