[發明專利]2，4，5-三氟-3-甲基苯甲酸的制備方法

有效

• 申請號: 201210001784.0
• 申請日: 2012-01-05
• 公開（公告）號: CN102531887A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 陳衛東
• 申請（專利權）人: 連云港威遠精細化工有限公司
• 主分類號: C07C63/70
• 分類號: C07C63/70;C07C51/353
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 劉喜蓮

技術領域

?本發明涉及有機化學合成領域，具體涉及到2，4，5-三氟-3-甲基苯甲酸的制備方法。

背景技術

含氟芳香族化合物主要用作農藥、醫藥等生理活性化合物的中間體，具有很好的熱穩定性及較高的脂溶性。例如，用作除草劑、殺菌劑、抗腫瘤藥物工能染料等。因為氟本身活性高，在反應中很難控制，尤其是在特定的位置上引進分子時難度更大，所以含氟有機化合物的制備仍是一個很有挑戰性的領域。

2，4，5-三氟-3-甲基苯甲酸是一個用途日益廣泛的中間體，是常用的醫藥中間體。苯環上取代上甲基的方法格氏試劑合成法，是含用鹵素的苯環與金屬制成格氏試劑，在與甲基化試劑反應；丁基鋰試劑法，是含有或沒有鹵素的苯環與丁基鋰試劑反應成鋰鹽再與甲基化試劑反應上甲基，但是這兩種方法，在苯環上有羧基時都沒法進行，因此，必需將羧基保護起來。Guillaume?Anquetin等（Tetrahedron?61?(2005)?8394–8404）用氨基醇保護羧基，通過正丁基鋰/碘甲烷反應上取代甲基后，再脫保護基得到目標產物。Vladimir?Beylin,?David?C.?Boyles,等（Org.?Process?Res.?Dev.,?2007,?11?(3),?441-449?）不使用保護劑合成了此化合物，但要使用價格貴的試劑六甲基二硅基氨基鋰。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是針對現有技術的不足，提供一種工藝更為合理、收率高、成本低的2，4，5-三氟-3-甲基苯甲酸的制備方法。

本發明所要解決的技術問題是通過以下的技術方案來實現的。本發明是一種2，4，5-三氟-3-甲基苯甲酸的制備方法，其特點是，其步驟如下：

（1）2,4,5-三氟苯甲酸在有機溶劑條件下，與混合堿反應得到羧基和C3位都被取代的金屬鹽；反應溫度為-80-20℃；2,4,5-三氟苯甲酸與混合堿的質量比為1：1.5~3；所述的混合堿由正丁基鋰，叔丁基鋰或異丙基鋰中的一種（記為A），叔丁醇鉀、甲醇鈉或甲醇鉀中的一種（記為B），以及2，2，6，6-四甲基哌啶，二異丙基胺，四甲基乙二胺，2-氫硫基苯并噻唑中的一種（記為C）混合組成，三者（A、B、C）依次的質量比為1：0.2~5：0.2~5；所述的有機溶劑為醇醚類溶劑；

（2）將金屬鹽與甲基化試劑反應，反應溫度為-80-20℃；在苯環C3位發生取代反應獲得2，4，5-三氟-3-甲基苯甲酸；金屬鹽與甲基化試劑的質量比為1：1.1~3；所述的甲基化試劑為硫酸二甲酯或碘甲烷。

本發明方法的合成路線如下：

本發明所述的制備方法的步驟（1）中，所述的醇醚類溶劑優選自乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、乙醚中的一種或多種組合。

本發明制備方法的步驟（1）的混合堿中，三者依次的質量比優選為1：1~2：1~2。

與現有技術相比，本發明所述的2，4，5-三氟-3-甲基苯甲酸制備方法設計合理，產品收率高，成本低，易工業化生產。

附圖說明

圖1為2,4,5-三氟-3-甲基苯甲酸的HNMR譜圖。

具體實施方式

以下進一步描述本實用新型的具體技術方案，以便于本領域的技術人員進一步地理解本發明，而不構成對其權利的限制。

實施例1，一種2，4，5-三氟-3-甲基苯甲酸的制備方法，其步驟如下：

（1）2,4,5-三氟苯甲酸在有機溶劑條件下，與混合堿反應得到羧基和C3位都被取代的金屬鹽；反應溫度為-80℃；2,4,5-三氟苯甲酸與混合堿的質量比為1：1.5；所述的混合堿由正丁基鋰，叔丁基鋰或異丙基鋰中的一種，叔丁醇鉀、甲醇鈉或甲醇鉀中的一種，以及2，2，6，6-四甲基哌啶，二異丙基胺，四甲基乙二胺，2-氫硫基苯并噻唑中的一種混合組成，三者依次的質量比為1：0.2：5；所述的有機溶劑為醇醚類溶劑；

（2）將金屬鹽與甲基化試劑反應，反應溫度為-80℃；在苯環C3位發生取代反應獲得2，4，5-三氟-3-甲基苯甲酸；金屬鹽與甲基化試劑的質量比為1：1.1；所述的甲基化試劑為硫酸二甲酯或碘甲烷。

實施例2，一種2，4，5-三氟-3-甲基苯甲酸的制備方法，其步驟如下：