[發(fā)明專利]藥物靶向控釋納米粒滴眼液的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200610130645.2
• 申請(qǐng)日: 2006-12-29
• 公開（公告）號(hào): CN101209241A
• 公開（公告）日: 2008-07-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫慧敏;原續(xù)波;田恩江;李筱榮;姜偉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津醫(yī)科大學(xué)眼科中心
• 主分類號(hào): A61K9/10
• 分類號(hào): A61K9/10;A61K9/14;A61K47/36;A61K45/00;A61P27/02
• 代理公司: 天津市宗欣專利商標(biāo)代理有限公司
• 代理人: 董光仁

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及眼用制劑的制備方法，或以特殊物理形狀為特征的醫(yī)藥配置品。具體是一種藥物靶向控釋納米粒滴眼液的制備方法，

背景技術(shù)

許多眼病治療，尤其是眼前節(jié)疾病治療，要求治療藥物能夠達(dá)到有效的治療濃度并持續(xù)作用于眼部。全身給藥雖然也可有效地治療眼部疾病，但常引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如肝、腎等損害等。傳統(tǒng)的滴眼液雖然因使用方便、患者接受性好等優(yōu)點(diǎn)，已成為眼科臨床外用藥的首選劑型，但局部給藥時(shí)反射性淚液分泌、鼻淚管引流，且一般在滴眼4分鐘后，藥物在結(jié)膜囊內(nèi)只有50％，10分鐘后只剩17％，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于有效的治療濃度，因而需頻繁、高濃度地給藥。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種藥物靶向控釋納米粒滴眼液的制備方法，本發(fā)明方法制備的滴眼液無(wú)需頻繁、高濃度地給藥就能保證有效的藥物治療濃度、延長(zhǎng)藥物在眼部的作用時(shí)間，減少了副作用，提高了藥效。

本發(fā)明藥物靶向控釋納米粒滴眼液的制備方法包括步驟：

1.制備載藥聚合物納米微粒

a.將1～100重量份的藥物、1～50重量份的可生物降解聚合物溶于100～200體積份有機(jī)溶劑中，得溶液A；

b.將1～300重量份的膽固醇改性殼聚糖溶于30～100體積份的水中，攪拌6～12小時(shí)，轉(zhuǎn)速800～1400轉(zhuǎn)/分，得溶液B；

c.在-20～30℃、轉(zhuǎn)速800～1400轉(zhuǎn)/分條件下攪拌溶液A同時(shí)注入溶液B，繼續(xù)攪拌至有機(jī)溶劑完全揮發(fā)為止；

d.將步驟(c)得到的產(chǎn)物在8000～16000轉(zhuǎn)/分下離心分離、水洗、干燥后得到載藥聚合物納米微粒。

2.制備滴眼液

以步驟1所得載藥聚合物納米微粒為藥物原料，按滴眼劑行業(yè)的一般制備方法制備滴眼液。

所述水是蒸餾水或去離子水。所述有機(jī)溶劑是丙酮。

所述藥物包括脂溶性藥物和水溶性藥物，可以是治療免疫源性眼病的藥物(環(huán)孢霉素、雷帕霉素等)、治療青光眼藥物(包括皮羅卡品，拉坦前列腺素等)、治療白內(nèi)障和影響物質(zhì)代謝藥(包括白內(nèi)停、V_B12等)、眼科抗生素(包括氯霉素、左旋氧氟沙星、萬(wàn)古霉素等)、腎上腺糖皮質(zhì)激素、局部麻醉藥物等。

優(yōu)選藥物的重量份為2～50份；可生物降解聚合物優(yōu)選相對(duì)分子質(zhì)量10,000～100,000的聚乳酸。

為了得到更好的質(zhì)量效果，更優(yōu)選：攪拌為磁力攪拌；干燥為冷凍干燥。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)及特點(diǎn)：

1.本發(fā)明方法制備的滴眼液能顯著延長(zhǎng)藥物在眼表作用時(shí)間并持續(xù)恒定釋放。滴眼液中載藥微粒在眼表停留時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)6小時(shí)。

2.本發(fā)明方法制備的滴眼液減少了副作用，提高了藥效。

3.本發(fā)明方法操作簡(jiǎn)單

附圖說(shuō)明

圖1聚乳酸/膽固醇改性殼聚糖載藥微粒SEM照片；

圖2本發(fā)明滴眼液中藥物靶向控釋納米微粒的釋放曲線。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合附圖及實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明。

1.滴眼液的制備

(1)用電子天平稱取聚乳酸2克、環(huán)孢霉素A?2克，將二者溶于20ml丙酮中，攪拌混勻作為油相備用。

(2)用電子天平稱取膽固醇改性殼聚糖3克，去離子水12ml，磁力攪拌下將膽固醇改性殼聚糖溶于去離子水中，繼續(xù)攪拌10小時(shí)，所得溶液作為水相備用。攪拌轉(zhuǎn)速為1000轉(zhuǎn)/分。

(3)在轉(zhuǎn)速為1200轉(zhuǎn)/分的磁力攪拌下將水相注入油相中，使體系成為分散均勻的O/W乳狀液。

(4)繼續(xù)攪拌至丙酮完全揮發(fā)，得到含有固化納米微粒的乳液。

(5)將步驟4中得到的乳液分別在8000轉(zhuǎn)/分及15000轉(zhuǎn)/分的速度下兩次離心分離，將得到的微粒用去離子水洗滌2-3遍后置于冷凍干燥機(jī)中干燥，得粉末狀產(chǎn)物，即為載藥納米微粒；備用。

(6)以所得載藥納米微粒為滴眼液制備原料，按行業(yè)滴眼劑一般的制備方法制備成滴眼液。

本實(shí)施例用膽固醇改性殼聚糖做乳化劑，制備的聚乳酸/膽固醇改性殼聚糖微粒(見圖1)表面含有N元素，平均粒徑為283.6nm，載藥量為40.3％。膽固醇改性殼聚糖可以起到表面修飾的作用，主要分布在微粒表面而并不包在微粒內(nèi)部。由于膽固醇改性殼聚糖為雙親性聚合物，能同時(shí)起到乳化劑和表面修飾劑的作用，而且該聚合物又繼承了殼聚糖的生物相容性，可降解性以及粘膜粘滯性。本方法制得的滴眼液是理想的用于眼科疾病的藥物緩釋系統(tǒng)。