[發明專利]非諾貝特微丸及其制備方法

有效

• 申請號: 200610106679.8
• 申請日: 2006-07-18
• 公開（公告）號: CN101134018A
• 公開（公告）日: 2008-03-05
• 發明（設計）人: 胡容峰;陳光亮;王琳琳;梅康康;李師;謝君
• 申請（專利權）人: 安徽省現代中藥研究中心
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K9/20;A61K9/48;A61K31/216;A61K47/34;A61K47/38;A61P9/10
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技術領域

本發明涉及非諾貝特固體分散微丸，確切地說它是一種非諾貝特固體分散微丸和采用球型結聚技術將難溶性藥物非諾貝特制成微丸的新方法新工藝。

背景技術

動脈粥樣硬化是心血管疾病的重要危險因素，血脂增高是動脈粥樣硬化的主要誘因。高脂血癥可通過損傷血管內膜，改變巨噬細胞功能，促進血小板聚集脂質沉積及泡沫細胞形成等環節促進動脈粥樣硬化。降低血脂對于預防冠心病的發生，減少心腦血管疾病的死亡率具有十分重要的意義。貝特類有明確的降低血清膽固醇和甘油三酯作用，是一個理想的降脂藥物，非諾貝特可作為第一線降脂藥物在臨床上推廣使用。

非諾貝特由法國Fournier公司開發，1981年在法國首次上市，先后在德、比利時、瑞士、希臘上市。1992年在我國注冊，本品降低血清膽固醇和甘油三酯作用顯著，副作用少而輕。

非諾貝特現有劑型有片、膠囊、緩釋膠囊、緩釋小丸、咀嚼片、分散片、顆粒，另外還有非諾貝特微粉片劑、非諾貝特固體分散片，國外已有非諾貝特固體分散體、包合物、脂質體毫微粒等劑型。非諾貝特幾乎不溶于水，屬難溶性藥物，因此制備它們的片劑、膠囊劑、顆粒劑和散劑應解決其制劑溶出低的問題。

目前常用微粉化與固體分散技術解決溶出度低的問題。如制成非諾貝特微粉片劑、非諾貝特固體分散片等。采用微粉化一般制成的原料容易聚集，制備口服制劑需要制粒，裝膠囊或與其它輔料制粒后壓片等一些步驟。采用固體分散技術制備口服制劑一般需要以下一些步驟：首先采用適當的方法(熔融法、溶劑法、熔融—溶劑法、表面分散法等)制備藥物的固體分散體，然后粉碎，過篩，整粒，裝膠囊或與其它輔料制粒后壓片，若想制備控緩釋制劑還需進一步包衣等。因為制備工序多，往往需要嚴格控制好每一環節，才能確保制劑具有良好的重現性，所以開發一種較為簡單的制備工藝，是保證難溶性藥物固體分散體制劑質量的有效手段。

發明內容

為克服上述問題，本發明的目的在于提供一種非諾貝特固體分散體的微丸、緩釋微丸及其在液相中制備的新方法，采用本方法制備非諾貝特固體分散體微丸，藥物在制劑中以無定形分散，微丸中均勻散布孔道，釋藥速度恒定。

盡管球形結聚技術自用于藥劑學領域的20多年以來得到了長足的發展，但在以往研究中，選用的模型藥物多為水微溶性藥物或水溶性藥物，而對水極難溶性藥物的研究幾乎沒有。主要是因為難溶性藥物球晶顆粒的溶出速度小，直接影響制劑的相對生物利用度。為此，我們將固體分散技術與球形結聚技術結合起來，并將固體分散技術中的溶劑沉積法成功運用到球形結聚技術中，在一步操作中完成了難溶性藥物在固體分散體載體上分散和微丸的制備，省去了制備難溶性藥物緩釋制劑時所采用的傳統單元操作，在藥物與固體分散體載體共沉析出形成微丸的同時，使藥物得到高度分散，提高其溶出速度，保證難溶性藥物制劑具有較高的相對生物利用度。并為了延長藥物在體內的作用時間，設計制備了緩釋微丸。

本發明采用球型結聚技術，在液相中一步制成非諾貝特微丸，可直接裝入膠囊，大大簡化生產工序。

本發明的非諾貝特微丸，其原料的重量組成為：非諾貝特50-300，高分子材料100-1200，不溶性材料50-1800。所述的高分子材料選自丙烯酸樹脂Eudragit和/或纖維素衍生物，所述的不溶性材料選用微粉硅膠、滑石粉、碳酸鈣、磷酸鈣、硬脂酸鎂的一種或幾種，優選微粉硅膠。

本發明的目的是通過如下方案實現的：

微丸的制備：將非諾貝特與高分子材料加入良溶劑和液體架橋劑的混合液中溶解，待藥物和高分子材料完全溶解后再加入微粉硅膠等不溶性材料均勻混懸。

其中良溶劑為水溶性有機溶劑，選擇乙醇、丙酮、異丙醇、甲醇等的單溶劑或混合溶劑，優選乙醇、丙酮；不良溶劑為蒸餾水以及其水性介質；液體架橋劑為水不溶性有機溶劑，選擇二氯甲烷、氯仿、醋酸異丙酯、醋酸乙酯、乙醚、苯等，優選氯仿、二氯甲烷；表面活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor?RH-40)、Cremophor?EL、Solutol?HS-15(polyethyleneglycol-15-hydroxystearate)、十二烷基硫酸鈉(SLS)、Tween80、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、蔗糖脂肪酸酯或它們的混合物等；增塑劑選自檸檬酸三乙酯、蓖麻油中的一種。制備微丸時各種溶劑的比例是：良溶劑∶液體架橋劑∶不良溶劑＝(2.5～15)∶(1～15)∶(100～300)。表面活性劑在不良溶劑中的含量范圍是0.05％～0.15％，增塑劑在溶劑中的含量范圍是3％～20％左右。