[發明專利]生物降解型避孕微球及其制備

無效

• 申請號: 200610082241.0
• 申請日: 2006-05-16
• 公開（公告）號: CN101073558A
• 公開（公告）日: 2007-11-21
• 發明（設計）人: 張志軍;趙紅;張強;尹栩穎
• 申請（專利權）人: 北京紫竹藥業有限公司;北京大學
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/34;A61K31/565;A61P15/18
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技術領域

本發明涉及制備一種可生物降解的避孕埋植劑，具體地說是將第三代孕激素制備成可生物降解的避孕微球。

背景技術

計劃生育是我國控制人口數量，提高人口素質的一項長期的基本國策。

采用合成的甾體激素作為避孕藥已有40多年歷史，1960年，FDA批準了異炔諾酮-10的生產上市，它是一種含有孕激素和雌激素的復方口服避孕藥，由于藥效滿意，很快在世界范圍內推廣使用。在孕激素的使用歷史中，Djerassi研制的炔諾酮通常被認為是第一代孕激素，其后在1963年問世的18-甲基炔諾酮被認為是第二代孕激素之一，其孕激素活性遠比炔諾酮強，但是具有與副作用相關的雄激素活性，同時研究發現其能部分降低高密度脂蛋白，升高低密度脂蛋白，擔心可能對心血管有不良作用；繼18-甲基炔諾酮后出現的第三代孕激素，主要是由舍林公司開發的孕二烯酮(Gestodene)和歐家農開發的去氧孕烯(desogestrel)，二者均為強效孕激素，沒有雄激素和雌激素活性。其中，孕二烯酮的孕激素活性最強，臨床口服劑量為75ug/天，最抵抗排卵劑量為40ug，是迄今為止公認的活性最強、劑量最低的口服避孕藥品種。

常用的口服避孕藥為孕激素與雌激素聯合使用，并且在一個月經周期內需要不間斷每天服藥，漏服、嘔吐等都容易造成避孕失敗，這在使用上產生非常不利的影響。

在中國專利88104894中，發明人公開了一種避孕植入劑，含有有效量的3-酮去氧孕烯(去氧孕烯的活性代謝物)、孕二烯酮或D-炔諾酮，每天至少釋放藥物15-30ug；在中國專利96112746中，發明人公開了一種含有孕二烯酮的皮下避孕埋植劑。以上兩件專利技術均采用長效緩釋技術，使高效的孕激素在體內長期穩定釋放，解決了口服避孕藥漏服的風險。然而，上述技術都面臨一個手術給藥問題，而且由于載體材料不能自行降解，最終需要手術取出。

近年來，將孕激素制備成生物降解性微球也有了一些報道：1994年，浙江醫科院藥物研究所的王勝浩等[中國醫藥工業雜志，1994，25(3)，P.109]對左炔諾孕酮的微球制劑進行了研究，采用經典的溶劑揮發法制備了第二代孕激素-左炔諾孕酮PLGA(9∶1)微球。2003年，上海醫工院陳慶華等[CN?1615885]對孕三烯酮的微球制劑進行了研究，制備孕激素(孕三烯酮)的微球用于治療子宮肌瘤和子宮內膜異位。但是，尚未發現將孕激素活性更強、效果更好的第三代孕激素——孕二烯酮或3-酮去氧孕烯制備成一月一次使用的生物可降解避孕微球的報道。

發明內容

本發明的目的在于提供一種第三代孕激素的新的制藥用途，即用于制備一月一次使用的生物可降型避孕微球。通過實施本發明，既可避免口服避孕藥的漏服問題，也解決了長效埋植劑用藥后需手術取出藥物載體材料的缺陷。

發明人通過深入的理論研究和試驗工作，發現以生物可降解材料PLGA，PLA為載體材料，使用乳化-液中干燥法，將孕二烯酮或3-酮去氧孕烯制備成微球，粒徑可控，包封率較高，并且經動物實驗證實，微球能夠在28天左右時間內緩慢釋放藥物，血藥濃度平穩。

本發明制備微球的工藝為：

將高分子聚合物材料和主藥溶解在有機溶劑中→乳化→分散→揮發有機溶劑→分離固化得微球。

其中，高分子材料為聚乳酸-乙醇酸(PLGA)，聚乳酸(PLA)或者PLGA與PLA的混合物；有機溶劑包括二氯甲烷，氯仿等；乳化劑或分散劑相同，可為聚乙烯醇(PVA)，羧甲基纖維素鈉(CMC)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等的一種。

另外，發明人通過試驗考察了高分子材料的降解規律，即分子量高的降解速度相對較慢，PLGA的降解速率一般快于PLA，PLGA中單體GA的比例越大，降解速度越快。在本發明的研究過程中，發明人擬以一個女性生理周期為藥物釋放期限，因此在載體材料的選擇上主要考慮微球在28天左右幾乎降解完全，研究時選用載體材料的分子量為10000～20000。但本領域技術人員知道，根據載體材料的降解規律可以改變微球在體內釋放藥物的時間。

此外，孕二烯酮和3-酮去氧孕烯作為新一代孕激素，其藥物活性明顯強于已知的其它孕激素，并且無雄激素和雌激素活性，因此給藥劑量明顯降低，副作用也明顯減少，幾乎不造成女性月經紊亂。據文獻可知，孕二烯酮或3-酮去氧孕烯緩釋制劑每天僅需在人體內最低釋放15～30ug活性物質，就能達到明顯的避孕效果。業已上市的避孕埋植劑(Implanon)，每日釋放40ug活性物質3-酮去氧孕烯，實踐證明避孕效果良好。因此選定本發明制劑的臨床上給藥劑量為平均每日釋放活性孕激素15～40ug。