[發明專利]一種山豆根總生物堿軟膠囊及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 200610081137.X
• 申請日: 2006-05-22
• 公開（公告）號: CN101077349A
• 公開（公告）日: 2007-11-28
• 發明（設計）人: 周亞偉
• 申請（專利權）人: 周亞偉
• 主分類號: A61K31/4375
• 分類號: A61K31/4375;A61K9/48;A61K47/34;A61P35/00
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技術領域

本發明屬于中藥新藥研發領域。具體涉及一種山豆根總生物堿軟膠囊制劑及其制備方法，同時本發明還涉及該制劑在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

山豆根來源于豆科植物越南槐Sophora?tonkinesis?Gapnep的干燥根及根莖。其味苦、性寒，有毒。歸肺、胃經。功能主治：可清熱解毒，消腫利咽。用于火毒蘊結，咽喉腫痛，齒齦腫痛。為清利咽喉，消腫止痛之藥。山豆根功效始載于《開寶本草》：“主解諸藥毒、止痛、消瘡腫毒，急黃發熱咳嗽”。

現代藥理研究表明，山豆根具有抗腫瘤、抗實驗性心律失常、抗潰瘍、抗真菌、消炎鎮痛等作用，對腦缺血再灌注損傷有明顯保護作用。據文獻報道，山豆根中含有多種生物堿類成分，另外還有黃酮、三萜、多糖、甾醇等。其中，以山豆根藥材提取精制的山豆根總生物堿，具有抑制腫瘤生長的活性，是治療腫瘤的有效部位，(山豆根總生物堿抗腫瘤作用的初步研究，南京中醫藥大學學報，2005，21(4)：253-254)。該文獻還報道了山豆根總生物堿在100mg/kg劑量連續給藥時出現了毒性反應，提示臨床用藥時應注意。因此提高有效成分的含量，降低給藥劑量，能夠降低毒副作用。公開號為CN1457778A的中國專利公開了山豆根口服制劑、制備方法及應用，主要涉及一種山豆根活性成分提取物制成的保肝護肝的口服制劑，該專利采用常規的酸堿調pH值法制備山豆根提取物，技術含量低，酸堿的使用量過大，對環境污染大；并且總生物堿提取率較低(提取率為1.3％)，沒有確切說明山豆根總生物堿的含量，只是說明總生物堿中苦參堿的含量≥70％，使得用該提取物制成的制劑質量難以控制。也就增加了制劑使用的危險性。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種山豆根總生物堿軟膠囊劑，其中山豆根總生物堿的含量以苦參堿計≥85％，苦參堿的含量≥80％。使該制劑質量可控，能較好地保證療效和藥物穩定性。

本發明要解決的另一個技術問題是提供上述山豆根總生物堿軟膠囊的制備方法，及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。

本發明所述的山豆根總生物堿的制備方法可采用本領域公知的方法制備。本發明在此提供一種可行的方法，包括以下步驟：

(1)提取：山豆根藥材粉碎，用水或10％～40％乙醇提取；

(2)濃縮：提取后減壓濃縮，蒸去水或乙醇，得相對密度為1.10～1.15的濃縮液；

(3)酸化：濃縮液用稀酸酸化至pH3～4之間，離心(4000r/min，10min)，得上清液；

(4)除雜：上清液經樹脂柱吸附并用水或10％～50％乙醇淋洗除去雜質；

(5)堿化：用稀堿堿化樹脂柱；

(6)洗脫：用10％～50％乙醇洗脫吸附于樹脂柱上的山豆根總生物堿；

(7)干燥：洗脫液經減壓濃縮、干燥，得含山豆根總生物堿的粗品；

(8)精制：上述粗品粉碎，溶解，過硅膠柱，乙酸乙酯洗脫進一步精制，得山豆根總生物堿，總堿含量≥85％，苦參堿的含量≥80％，提取率≥30％。

上述山豆根總生物堿中主要含有骨架為兩個喹喏里西啶基核豎向稠和而成的苦參堿類生物堿，其代表成分為：苦參堿、氧化苦參堿，槐果堿和槐醇。

苦參堿：

氧化苦參堿：

槐醇：

本發明所采用的山豆根總生物堿含量較高，成分清楚，質量可控，適于工業化大生產，將其制成適合于臨床需要的藥物制劑，能夠降低給藥劑量，減少毒副作用，提高藥物穩定性、生物利用度及療效。

本發明所述的山豆根總生物堿軟膠囊，由內容物和囊殼兩部分構成，其特征在于：所述內容物的組成及其重量比例為：山豆根總生物堿∶分散介質∶穩定劑＝0.8～1.2∶0.8～3.2∶0～0.2；囊殼的組成及其重量比例為：明膠∶甘油∶水∶防腐劑＝0.8～1.2∶0.2～0.5∶0.8～1.2∶0～0.005。

本發明所述的分散介質可選自聚乙二醇、丙二醇、甘油、植物油或礦物油中的一種或幾種。所述的植物油可以是大豆油、花生油或者茶油等。

本發明所述的穩定劑為蜂蠟。

本發明所述的防腐劑可選自丁香油、山梨酸、山梨酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸丁酯鈣、苯甲醇、苯甲酸、泥泊金甲酯、泥泊金乙酯或泥泊金丙酯中的一種或幾種。

上述山豆根總生物堿軟膠囊的制備方法，包括以下步驟：

(1)取山豆根總生物堿，與分散介質混合，加或者不加穩定劑，混合均勻，得軟膠囊內容物；