[發明專利]一類卟啉衍生物、其制備方法及其作為小分子抗氧化劑的應用

無效

• 申請號: 200610079762.0
• 申請日: 2006-05-13
• 公開（公告）號: CN101070323A
• 公開（公告）日: 2007-11-14
• 發明（設計）人: 鞏憲昌;胡泰友;楊再文;薛巖明;嚴蕾
• 申請（專利權）人: 濟南賽文醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D487/22
• 分類號: C07D487/22;A61K31/409;A61P11/00;A61P19/02;A61P25/16;A61P25/28;A61P31/18;A61P9/10;A61P39/06
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技術領域

本發明涉及一種取代卟啉衍生物、其制備方法及其作為小分子抗氧化劑的應用，特別是卟啉衍生物、其制備方法及其作為小分子抗氧化劑在調節人體細胞間或細胞內過氧化物濃度方面的應用。

背景技術

過氧化物是人體正常生理代謝過程中的一種產物。存在于人體細胞內和細胞間的過氧化物包括O₂^-·，OH^-·，ONOO^-及H₂O₂。由于過氧化物具有高度化學活潑性，能夠與組成人體細胞的物質如細胞膜和染色體起反應，從而導致疾病的發生。

氧氣具有活性，能夠參與重要新陳代謝過程，對維持生命有重要作用。但氧氣也會引起對生物體的損害。在體內，氧氣被轉化為多種能損害脫氧核苷酸、蛋白質和磷脂類的過氧化物。這些反應蓄積的結果可削弱細胞的功能，甚至引起疾病。研究認為，過氧化物在腦血栓、慢性支氣管炎、哮喘、風濕性關節炎、癌癥、老年癡呆癥、帕金森式癥、由敗血病引起的休克、糖尿病、由于人體接受放射性治療而引起的后遺癥、愛滋病、老化癥和心力衰竭等多種疾病中，起到一定作用。

自由基是一類含有未成對電子的高能量不穩定化合物。人體內的有害過氧化物包括O₂^-·，OH^-·，ONOO^-及H₂O₂。這類過氧化物產生于身體內的生理反應，例如重新給氧和放射性治療的過程。ONOO^-是O₂和NO^-的作用產物。，OH^-·是放射性治療的過程中經常產生的一種自由基。這個自由基是化學中最活潑的自由基。它可以與身體內的化學物質起反應并引起連鎖反應。它甚至可以和脫氧核苷酸上的基團起反應從而破壞細胞的遺傳和復制。放射性治療對人體的毒害作用有可能起始于自由基的產生。重新給氧給受到破壞的組織會產生大量的過氧自由基。

人體內有三種能夠分解自由基天然的抗自由基酶。一種存在于細胞質內，一種存在于線粒體內，一種存在于細胞基質中。上述三種抗自由基酶都是分子量在10000以上的高分子物質，存在于人體細胞內或人體細胞之間，但不能穿過細胞膜。當人體內自由基的含量較低時，這些天然存在的酶能夠有效的分解這些自由基，從而起到保護人體的作用。但是當人體內自由基的含量較高時，這些天然存在的酶只能夠分解部分自由基，剩余的不能被分解的自由基就會對人體造成較大的傷害。

人體內天然存在的抗自由基的酶能夠催化下列反應：

2O₂^-+2H⁺→?O₂+H₂O₂

該反應能夠除去氧自由基并且生成過氧化氫。過氧化氫雖然不是一種自由基，但對細胞有毒害作用。過氧化氫可以進一步的被身體內的其它酶除去。

抗氧化酶在保護身體抵抗自由基侵犯的過程中起著重要的作用。但是，該酶本身是一種高分子，在血液循環中半衰期很短，不能進入細胞，成本又高，這些限制了它作為藥物的可行性。

有效的清除人體內不能及時被天然的抗自由基的酶分解的過氧化物的方法有兩種。一種是加入一種撲獲劑。當過氧化物形成的一瞬間，既被撲獲劑分子消滅。撲獲劑分子的數量跟自由基的數量通常是1∶1的關系。另外的一種方法是加入一種小分子抗氧化劑(催化劑)，當過氧化物形成的一瞬間既被催化分解。采用小分子催化劑的優點是用少量的藥物就能達到除去大量過氧化物的目的。

錳和鐵的卟啉化合物已經被用來研究作為小分子抗氧化劑的可行性。杜克大學和普林斯頓大學是這方面研究的先鋒，Kachadourian.R.等人在Inorganic?Chemistry，1999，38.391-396中公開了“Syntheses?and?Superoxide?Dismuting?Activities?of?Partially(1-4)-Chlorinated?Derivatives?of?Manganese(III)meso-Tetrakis(N-ethylpyridinium-2-yl)porphyrin”；Ferrer-Sueta等人在Chemical?Research?in?Toxicology，1999.12，442-449中公開了“Catalytic?Scavenging?of?Peroxynitrite?by?Isomeric?Mn(III)