[發(fā)明專利]聚乙二醇修飾的胸腺肽1衍生物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200610079506.1
• 申請日: 2006-04-25
• 公開（公告）號: CN101062950A
• 公開（公告）日: 2007-10-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 鐘慧娟
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07K17/02
• 分類號: C07K17/02;C07K14/435;C07K14/47;A61K38/17;A61K47/30;A61K47/48;A61P31/16;A61P31/12;A61P1/16;A61P35/00;A61P37/04
• 代理公司: 北京紀凱知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 程偉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及長效、聚乙二醇修飾的胸腺肽1衍生物，和其制備方法與藥學(xué)用途。

背景技術(shù)

胸腺是體內(nèi)的重要免疫器官，在淋巴系統(tǒng)發(fā)育和維持免疫系統(tǒng)的正常功能中起重要作用，尤其在抗感染，抗腫瘤，自身免疫性疾病和器官移植等作用中具有特殊的意義。隨著機體年齡老化，胸腺會逐漸萎縮退化，腫瘤、感染、免疫性疾病等發(fā)病率逐漸增高。近年國外學(xué)者將胸腺肽提純?yōu)閹追N單獨成分，發(fā)現(xiàn)其中胸腺肽1的生物學(xué)活性比胸腺肽混合物活性高10-1000倍。胸腺肽1屬于胸腺肽第五組分，具有免疫調(diào)節(jié)作用，在體內(nèi)可以促進致敏細胞生成淋巴因子，如α-IFN，γ-INF，IL-2；增強細胞因子高親和力IL-2的表達；調(diào)控骨髓前體細胞和脾細胞的末端脫氧核酸轉(zhuǎn)移酶(TdT)活性；增強骨髓前體細胞的Thy1和Lyt1，2，3的表達；加速NK細胞的生成，促進NK細胞的活性；通過增強輔助T細胞的活性可以促進混合淋巴細胞的反應(yīng)；拮抗胸腺細胞成熟過程中的凋亡。體內(nèi)應(yīng)用結(jié)果也表明其在T細胞發(fā)育和功能重組中具有重要意義；可促進淋巴細胞分泌IL-2和IL-2的表達；增強宿主的抗感染能力；促進病毒清除；增強免疫功能；有抗氧化，抑制癌細胞生長等重要作用；臨床上常應(yīng)用于治療腫瘤，抗病毒及免疫缺陷病人的輔助治療，并可以作為疫苗增強劑使用。Chien等(Chien，R-N?et?al，Hepatology，1998；27：1383-138)用胸腺肽1治療慢性乙型肝炎患者，其HBV?DNA血清清除率和HBeAg陰轉(zhuǎn)率高于未用胸腺肽1治療的對照組，且病理學(xué)檢查也發(fā)現(xiàn)治療組炎癥及纖維生成情況均顯著底于對照組。在治療肝纖維化方面胸腺肽al也有獨到之處。目前發(fā)現(xiàn)對肝纖維化只有IFN有一定療效，但其存在低反應(yīng)性和劑量限制等缺點，Sherman等(Sherman，K.E.等，Hepatology，1998；27：1128-35)將IFN和胸腺肽1合用，治療慢性丙型肝炎，隨機分組，雙盲對照，觀察到合用組各項檢測指標均優(yōu)于單用IFN組和未處理對照組，其中HCV?RNA清除率為37.1％，明顯高于單用IFN組的16.2％。胸腺肽1對肝癌也有治療作用，Stefanini等(Stefanini?G.F.等，Hepatol-Gastroenterology，1998；45：209-15)用它治療了不下12例肝癌患者，發(fā)現(xiàn)其存活期顯著延長。

近年國內(nèi)外已有胸腺肽1的產(chǎn)品，商品名“日達仙”，人工化學(xué)合成，不含其他血清產(chǎn)物如白蛋白等。臨床應(yīng)用治療乙型肝炎，丙型肝炎，免疫缺陷病毒感染以及一些腫瘤，如黑色素瘤，肺癌，白血病，磷狀上皮細胞癌，結(jié)腸癌等，效果較為顯著。但是胸腺肽1本身的藥物動力學(xué)性質(zhì)較差，在體內(nèi)逗留時間較短而被排除，其半衰期僅為2小時。動物實驗證明不能完全發(fā)揮其應(yīng)有的藥效。這就需要頻繁注射胸腺肽1，因此導(dǎo)致治療的不方便和治療成本升高，同時因為價格昂貴普通病人難以承受，治療質(zhì)量下降。研究表明，體內(nèi)胸腺肽1是由體內(nèi)前胸腺肽1衍生而來，前胸腺肽1和胸腺肽1具有相同的生活活性，其差別就在于它們分子量的大小不同。前胸腺肽1其體內(nèi)活性可持久些，這因為其分子量較大排除時間要更長些。因此，解決上述問題的方法之一，就是研究開發(fā)長效的胸腺肽1衍生物，用化學(xué)修飾的方法來延長胸腺肽1在體內(nèi)的停留時間和穩(wěn)定性，將會達到減少治療成本，提高治療質(zhì)量的目的。

借助于用聚乙二醇修飾蛋白成功的先例，用同樣的技術(shù)來修飾胸腺肽1衍生物將會改進其藥代性質(zhì)，從而提高藥效。WO?03/037272公開了有關(guān)用高聚物來修飾胸腺肽1的方法及應(yīng)用。具體地說，用分子量為20,000左右的聚乙二醇來修飾胸腺肽1本身所含五個氨基之一或同時修飾其中多個氨基。正是因為胸腺肽1有五個氨基(一個N端氨基，四個賴氨酸側(cè)鏈氨基)，再加上其化學(xué)修飾是建立這五個氨基基礎(chǔ)上的，所以這種修飾方法的選擇專一性只有通過復(fù)雜的化學(xué)合成及保護機制才能實現(xiàn)，因而，對其進行大規(guī)模生產(chǎn)的成本高，達到商業(yè)化的可能性很小。這需要尋找在工業(yè)上更易于制備的經(jīng)修飾的胸腺肽1衍生物和制備方法。