[發明專利]用反相色譜法分離和純化三氯庶糖及其合成中間體化合物

無效

• 申請號: 200610076689.1
• 申請日: 2006-04-29
• 公開（公告）號: CN101062933A
• 公開（公告）日: 2007-10-31
• 發明（設計）人: 劉開祿;袁斯鳴;劉進;劉曄
• 申請（專利權）人: 劉開祿
• 主分類號: C07H5/02
• 分類號: C07H5/02;C07H1/06;C13D3/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及用反相色譜方法從蔗糖氯化反應產物中分離和純化三氯蔗糖的方法，也涉及用反相色譜方法來分離、純化合成三氯蔗糖的目標中間產物的方法。本發明中采用的反相色譜方法是采用高分子型反相色譜固定相來進行的分離方法。

背景技術

三氯蔗糖，化學名為4，1’，6’三氯-4，1’，6’-三脫氯半乳型蔗糖，英文名sucralose，4，1’，6’-trichloro-4，1’，6’-trideoxygalactosucrose。其分子式為C₁₂H₁₉O₈C₁₃，分子量397.64。它是一種新型甜味劑，其優異的特點是高甜度，口感與蔗糖相似，化學穩定性好、低熱量、無毒、抗齲齒。作為一類理想的非營養型甜味劑，已被我國、歐美各國批準在食品、飲料、醫藥中使用，具有廣泛應用前景。它是以蔗糖為原料，經過適當基因保護，使蔗糖分子中的葡萄糖結構上的某些羥基進行酯化，然后用氯化劑進行氯化，用氯元素選擇性地取代蔗糖分子中4，1’，6’位一個羥基后，脫掉酰基，經提純而得。按美國藥典和我國藥典要求，其純度應大于98％。顯然，必需要對反應產物進行有效的純化，才能制得食品級制品。美國專利USP4980483中揭示將合成中間產物進行多次重結晶，得到6-酰基化三氯蔗糖純品，再將其水解脫去酰基得三氯蔗糖純品。該方法要求初始原料6-酰基蔗糖有較高純度，氯化反應條件應嚴格控制，才能進行重結晶，得到晶體經多次重結晶也難達到純度大于98％要求。在美國專利USP5298611中揭示，先將6-酰基化蔗糖進行氯化反應后的混合物中分離出6-酰基-4，1’6’一氯-4，1’，6’三脫氧半乳型蔗糖粗品，再將其進行多酰基化反應制得4，1’，6’三氯-4，1’，6’三氯-4，1’，6’三脫氧半乳型蔗糖五酰基酯，將此五酰基酯進行多次重結晶純化得到其純品，將此純品進行脫酰基反應生成4，1’，6’三氯-4，1’，6’三脫氧半乳型蔗糖純品，達到藥典指標。這種方法主要缺點是增加了多酰基化工序、重結晶工序，使生產過程復雜化，極大地增加了生產成本。在美國專利USP5977349中揭示了用硅膠作固定相的正相色譜法，或以苯乙烯-二乙烯基苯磺酸型樹脂為固定相的體積排阻色譜法從蔗糖氯化反應后產物中分離三氯蔗糖的方法。硅膠固定相正相色譜法的主要不足是硅膠固定相通常只能使用一次或數次，操作十分不便，而且不經濟，洗脫劑費用較高回收困難，影響該工藝大規模使用。體積排阻色譜法用于大規模制備分離時，選擇性較差，通常僅能獲取不同分子量餾分，要達到4，1’，6’三氯-4，1’，6’三脫氧半乳型蔗糖與其同分異構體之同有效分離是困難的，不易達到制備高純三氯蔗糖制品的目的。

發明內容

作為本發明的主題，本發明者發現了可用廉價的、高效率的、化學穩定性好、可以多次使用的高分子型反相色譜固定相，以反相色譜方法，經濟而有效的從蔗糖氯化反應后產物混合物中分離和純化4，1’，6’三氯-4，1’，6’三脫氧半乳型蔗糖，即商品三氯蔗糖；也可以用此反相色譜方法從合成工藝液中富集和純化目標中間產物。

本發明的方法包括；

1、將蔗糖氯化反應后產物混合物、或含有合成蔗糖的目標中間體產物的反應物混合物，分別溶于可渾發的有機溶劑中，加入多孔型高分子聚合物填料，或硅藻土，蒸發除去有機溶劑，得到固定有樣品的固相試樣。也可以將蔗糖氯化反應后產物混合物，或含有合成蔗糖的目標中間產物的反應混合物，溶于適當的有機溶劑水溶液中，制成液相上樣液。

2、將制得的一種固相試樣置于填充有高子型的反相色譜固定相的色譜柱頂端，完成進樣步驟，或將制成的一種液相上樣液，注入填充有高分子型反相色譜固定相的色譜柱內，完成進樣步驟，再分步地用不同濃度的含有適當的有機溶劑的水溶液對色譜柱進行洗脫，即進行反相色譜法分離。混合物試樣中的各組分將順次從色譜柱出口餾出。對于蔗糖氯化反應物混合物的流出次序是：無機物＜二氯代蔗糖化合物＜4，1’，6’三氯-4，1’，6’三脫氧半乳型蔗糖＜三氯代蔗糖同分異構體＜四氯代蔗糖＜有色有機雜質，分步收集餾出物，將純4，1’，6’三氯-4，1’，6’三脫氧半乳型蔗糖餾分收集，進行減壓蒸餾除去溶劑，殘留物直接干燥或進行重結晶后，干燥晶體，得到4，1’，6’三氯-4，1’，6’三脫氧半乳型蔗糖純品。對于分離合成三氯蔗糖目標中間產物試樣的分離，只需收集目標中間產物餾分后，真空濃縮干燥制成目標中間產物即可。