[發明專利]海洋甾體化合物在制備治療神經元損傷藥物中的應用

無效

• 申請號: 200610036926.1
• 申請日: 2006-08-03
• 公開（公告）號: CN101164540A
• 公開（公告）日: 2008-04-23
• 發明（設計）人: 顏光美;邱鵬新;黃奕俊;銀巍;蘇興文;劉愛伶;桑韓飛;蔡翔
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K31/56
• 分類號: A61K31/56;A61P9/10
• 代理公司: 廣州三環專利代理有限公司
• 代理人: 劉孟斌

[技術領域]

本發明涉及神經性甾體化合物的應用，具體地說涉及海洋甾體YC-1(24-亞甲基-膽甾-3β，5α，6β，19-四醇)在制備治療神經元損傷藥物中的應用。

[背景技術]

腦血管疾病是常見病、多發病，是目前嚴重危害人類健康的三大主要疾病之一，在疾病譜中每年因腦血管疾病而死亡者，在日本占第二位，在美國占第三位，而在我國數年來均占首位！腦血管疾病基本上可以認為是種老年性疾病，其發病率隨年齡增長而增高，55歲以上，年齡每增加10歲，發病率增長一倍，隨著人類生活水平的提高和人類壽命的延長，社會人口老齡化程度加劇，腦血管疾病的發病率在不斷上升；同時，由于生活方式的改變，近年來腦血管疾病的患者還有年輕化的趨勢。在腦血管疾病中，缺血性腦血管病(簡稱腦缺血)約占60％～80％，其主要發病基礎是腦動脈硬化癥。它是在全身動脈硬化的基礎上，腦動脈發生彌漫性粥樣硬化、血管腔狹窄、小血管閉塞，使腦實質的供血量減少，嚴重者會導致腦血栓形成，血管完全閉塞，引起相應供血部位的腦組織發生急性大面積梗塞性壞死，即所謂的“腦卒中”或“中風”，并最終導致腦功能障礙甚至永久喪失。腦缺血損傷的發病率、致殘率、致死率以及復發率很高，而由其引起的偏癱、失語、癡呆等致殘結果更成為現代社會家庭的沉重負擔。

目前對于缺血性腦損傷的治療目前側重于兩大方面：①盡快改善和恢復缺血損傷腦組織的血液供應。②保護缺血腦組織免受代謝毒物的進一步損害。早期再通閉塞的腦血管，是為了在出現不可逆損害之前，給受累腦組織及時供血，以期阻斷殺死神經元的腦化學因子的連鎖反應，增加腦組織的耐受性，從而挽救半暗區腦組織功能；而保護神經元則是通過阻斷由缺血所致各種有害病理過程的發生，從而防止或局限缺血所引起的腦損害，減少腦細胞死亡和促進功能恢復。雙管齊下、協同應用，將使治療更具針對性和科學性，有望提高缺血性腦損傷的療效。

改善和恢復缺血腦組織血液供應的手段包括：溶栓治療、抗凝治療和抗血小板凝集等。

1.溶栓治療20世紀80年代以來，溶栓治療尤其是超早期大劑量溶栓已成為缺血性腦損傷的首選療法。但與安慰劑組相比溶栓治療顯著增加了致命性顱內出血的發生率和其它原因死亡的危險性。因此溶栓治療風險大，對某些缺血時間較長的區域如缺血中心區和易損區較易產生再灌注損傷、梗死后出血和嚴重腦水腫，需要嚴格掌握適應證和用藥時間窗。

2.抗凝治療抗凝治療可阻止凝血酶原轉變為凝血酶，對抗凝血酶的促進纖維蛋白原變成纖維蛋白的作用，阻止血小板聚集和破壞，但對已形成的血栓并無直接治療作用，故十分強調早期應用。但也有學者提出相反的看法，認為發病后立即進行抗凝治療，包括使用肝素、低分子肝素、肝素因子或特殊的凝血酶抑制劑，未顯示出長期或短期的改善作用；雖然可降低深靜脈血栓形成和肺動脈栓塞的危險，但這一作用也被其發生顱內外出血的危險性所抵消。

3.抗血小板凝集阿斯匹林具有抗血小板凝聚作用，現已被廣泛應用于缺血性腦損傷的治療，但其用量近年來一直未統一。實驗室研究證實30～50mg/d阿斯匹林即可達到治療目的，因此臨床上以小劑量作為治療及預防缺血性腦血管病的方法。新型抗血小板藥物-噻氯匹啶近年多用于治療缺血性腦血管病，其臨床療效已得到公認，且優于阿斯匹林。

4.血液稀釋療法血液稀釋療法是通過降低血細胞比容而使血黏度下降，進而增加局部腦血流量起到治療作用。文獻報道早期采用等容血液稀釋，應用半衰期較長的膠滲液，如白蛋白或具有攜氧能力的合成蛋白Pentastarch等有望取得較好療效。選擇性血液成分稀釋是在國內外已應用的血液稀釋療法和血液光量子療法的基礎上，針對缺血性腦損傷患者的血液流變性不同類型改變或棄血漿、或棄血細胞的一種新療法。

5.擴血管藥物的治療常用藥物如腦益嗪、罌粟堿、碳酸氫鈉以及鈣拮抗劑尼莫地平等。但有人對應用血管擴張藥提出異議，認為在缺血性腦血管病急性期(發病后1～3周)應用血管擴張藥易引發再灌注損傷，加重缺血區和半暗區腦組織的損害。

另一方面，對缺血腦組織和神經細胞進行保護已成為當今腦缺血損傷治療的研究熱點，許多神經保護劑正在臨床開發試用中。目前認為，神經保護劑治療急性缺血性腦損傷的主要作用途徑有：阻止Ca²⁺的內流、清除自由基、使用興奮性氨基酸受體拮抗劑、神經營養因子和γ-氨基丁酸受體激動劑等，其中研究較多的包括：