[發明專利]特比萘芬或其鹽成膜凝膠組合物及其應用

有效

• 申請號: 200610030863.9
• 申請日: 2006-09-06
• 公開（公告）號: CN101138556A
• 公開（公告）日: 2008-03-12
• 發明（設計）人: 馬晉隆;陳志明;史家駿
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院
• 主分類號: A61K31/137
• 分類號: A61K31/137;A61K9/00;A61K9/70;A61K47/10;A61K47/12;A61K47/22;A61K47/38;A61P31/10;A61P17/00
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司
• 代理人: 薛琦

技術領域

本發明涉及一種特比萘芬或其鹽成膜凝膠組合物及其在制備治療機體局部真菌性炎癥的藥物中的應用。

背景技術

真菌局部感染所致的機體皮膚癬癥、如腳癬、體癬、股癬等是人們日常生活中經常遇見的常見病，臨床上用于治療這些疾病的局部用藥物制劑通常為乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、噴霧劑、搽劑等，如由鹽酸特比萘芬為活性成分的制劑等。其中，特比萘芬(Terbinafine)和其鹽，如其鹽酸鹽(TerbinafineHydrochloride)是一類具有廣譜抗真菌活性的丙烯胺類藥物，能特異地干擾真菌固醇的早期生物合成，高選擇性抑制真菌的麥角鯊烯環氧化酶，使真菌細胞膜形成過程中麥角鯊烯環氧化反應受阻，從而達到殺滅或抑制真菌的作用。這種新型的丙烯胺類藥物通常適用于由毛癬菌、犬小孢子菌和絮狀表皮癬菌等引起的皮膚、頭發的感染；以及由體癬、股癬、手足癬和頭癬等以及由念珠菌(白色念珠菌等)引起的皮膚酵母菌感染；以及由發霉菌引起的甲癬。其常用的外用劑型有軟膏劑、乳膏劑、溶液劑或凝膠劑，當這些制劑在皮膚表面進行局部使用時，由于與衣服的磨擦、與外界的接觸或汗液的分泌，使得這些藥劑容易移位、脫落、以致消失。這些局部用藥劑與治療部位的接觸時間通常都較短，藥物在患處的滯留時間亦很短，治療效果較差，每天需多次用藥。

人們已研究了一些可在皮膚或潮濕的粘膜表面，如口腔粘膜表面形成一層黏附性膜的局部成膜凝膠組合物(成膜凝膠劑)，通常又可稱這類凝膠組合物為生物黏附性成膜凝膠組合物。這類局部成膜凝膠組合物黏附于機體局部可提供一種持續釋放藥物的載體，從而提高療效。有關這些成膜組合物的例子已被Rencher(USP5192802、5314915)、Tinnell(USP4381296和4285934)、Promerantz(USP5081158)、Epstein(USP5906814)、Tapolsky(USP6103266)公開。

其中一類局部成膜凝膠組合物通常是用羥烷基纖維素與酯化劑反應形成羥烷基纖維素酯，再通過交聯劑交聯，制備成成膜凝膠。由于所采用交聯劑的結構和性質的不同，這類成膜凝膠組合物所形成黏附膜的物理性能如柔韌性、黏附性、抗磨損以及膜在患處的維持時間差異很大。USP?5081158公開的局部成膜凝膠組合物由以下組分組成：1)羥丙基纖維素；2)無毒易揮發溶劑，如乙醇；3)酯化劑，如水楊酸和丹寧酸(又稱單寧酸、鞣酸)；4)交聯劑，如硼酸；5)藥物，如制霉菌素等。水楊酸和丹寧酸作為酯化劑可與羥丙基纖維素上的羥基發生酯化反應形成羥丙基纖維素酯，羥丙基纖維素酯與硼酸交聯后可產生以下效果：①若不加交聯劑會形成二層膜，加了交聯劑后可將這二層膜結合在一起；②交聯后可形成較為堅韌、結實的膜。據USP?5906814的報道以及我們對該專利實施例的研究，發現用硼酸作交聯劑所形成的膜比較厚而且脆弱，當應用到患處后會被體液或唾液溶蝕而引起膜破裂、脫落，如其在口腔粘膜上的滯留時間只有4～5個小時。USP?5906814認為造成這種現象的原因可能與硼酸的結構性質有關，硼酸上的三個羥基可與羥丙基纖維素酯上的三個位點交聯，由于硼酸上的三個羥基間距很近，所交聯的三個位點只是被硼原子的空隙所分開，結果導致交聯后的產物被緊緊地束縛在一起，形成了剛性、脆弱的不透明膜。而且，硼酸對很多個體的皮膚和粘膜有刺激性。

USP?5906814公開了另一種局部成膜凝膠組合物，與USP?5081158的不同之處在于將月桂酸單甘酯取代硼酸作為交聯劑，其他的組分基本保持不變。當羥丙基纖維素與酯化劑反應形成羥丙基纖維素酯后，用月桂酸單甘油酯交聯后能形成較為柔韌的膜，可改善USP5081158膜的脆性。但我們發現用月桂酸單甘酯作交聯劑制成的局部成膜凝膠組合物，其膜的柔韌性雖有所增強，但黏附在機體組織或粘膜上的時間則比較短，如在口腔粘膜上形成的膜易被體液或唾液溶蝕/溶解，使得膜過早地破裂、脫落，以致消失，其在口腔粘膜上的有效滯留時間只有3～4個小時。

因此，如采用上述現有成膜凝膠組合物的技術制備特比萘芬或其鹽成膜凝膠組合物，則其中的藥物與患處保持時間較短，影響療效。

發明內容

本發明的目的旨在解決上述現有技術中的問題，提供一種柔韌性、黏附性、抗磨損性更好以及作用時間更長的特比萘芬或其鹽成膜凝膠組合物。